Диссертация (1140690), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Кальций-связывающие белки энтероцитов захватывают ионыкальция из просвета кишечника и транспортируют их в сосудистое русло, по23которому кальций достигает органов и тканей [91]. Помимо этого, почкисодержатбольшоечувствительнымиколичествоквитаминвоздействиюД-рецепторов,кальцитриола,чтокоторыйделаетихконтролируетреабсорбцию ионов кальция в почечных канальцах. Кальцитриол оказываетстимулирующее влияние на постоянно протекающие процессы костного обмена.Рецепторы этого гормона найдены на клетках-предшественниках остеобластов ина самих остеобластах, хондробластах и хондроцитах [58].
Воздействие наостеобласты осуществляется за счет стимуляции трансформирующего факторароста β и инсулиноподобного фактора роста-2, увеличения количества рецепторовк инсулиноподобному фактору роста-1 и повышения связывания их с этимфактором роста, что приводит к усилению синтеза костного матриксаостеобластами [68]. В исследованиях было выявлено активизирующее действиекальцитриола на синтез щелочной фосфатазы [162], остеопонтина [235],остеокальцина [194] и снижение выработки коллагена I типа [92,206]. Активныеметаболиты витамина Д участвуют и в процессах резорбции кости. По даннымодних исследований они участвуют в стимуляции дифференцировки моноцитов,какпредшественниковостеокластов,иврегуляциидифференцировкипреостеокластов в зрелые клетки.
Данные процессы протекают при участиитрансформирующего фактора роста β, интерлейкинов и простагландинов [168].Однако другие исследования свидетельствуют, что кальцитриол подавляетповышеннуюкостнуюрезорбцию,втомчислеистимулированнуюгиперсекрецией ПТГ [221]. Согласно экспериментальным данным, повышениеуровня кальцитриола в крови увеличивает образование 24,25(ОН)2Д3, который,предположительно, стимулирует заживление микропереломов в костях, чтоповышает прочность кости [120,232].Таким образом, костное ремоделирование – это уникальный многогранныйпроцесс, в формировании и существовании которого принимают участие большоеколичество факторов и систем.
От согласованности в работе этого сложногомеханизма зависит формирование и поддержание костного ремоделирования врамкахфизиологическойнормы.Средимногочисленныхизменений,24возникающих при вибрационной болезни, одно из ведущих мест занимаетразвитие патологии опорно-двигательного аппарата с поражением костнойструктуры и формированием остеопоротических изменений. Немногочисленныелитературныесведения,касающиесяпроблемыособенностейразвитиянарушений костного синтеза и резорбции при воздействии общей и локальнойвибрации определили актуальность исследования костного ремоделирования приданной патологии.1.3. Лекарственные средства, используемые для лечения остеопороза иостеопенического синдрома.
Механизм действия, фармакодинамикаЛечение остеопороза – длительный и трудоемкий процесс, целью которогоявляется замедление потери костной массы, снижение риска переломов,уменьшение болей, расширение двигательной активности пациентов. Средствадля лечения остеопороза, с учетом их механизма действия, можно разделить на:- средства антирезорбтивного действия, к которым относятся азотсодержащиебисфосфонаты, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и эстрогены,кальцитонин, деносумаб (моноклональное антитело к лиганду RANK), соликальция;- средства, стимулирующие костеобразование, представителем которыхявляется паратиреоидный гормон;- средства многопланового действия, представленные стронцием ранелатом,витамином Д и его активными метаболитами, оссеин-гидроксиапатитнымкомплексом.251.3.1.
БисфосфонатыВ настоящее время ведущую роль в лечении остеопороза занимаютбисфосфонаты, являясь препаратами первой линии. В России зарегистрированыАлендроновая кислота («Фосамакс» и дженерики), Ибандроновая кислота(«Бонвива»),(«Актонель»),ЗолендроноваякислотаЭтидроновая(«Акласта»),кислотаРизендроновая(«Ксидифон»).кислотаАзотсодержащиебисфосфонаты считаются самыми эффективными препаратами в леченииостеопороза всех форм как у женщин, так и у мужчин, в любом возрасте.Бисфосфонаты относятся к дифосфоновым кислотам и являются синтетическимианалогами пирофосфатов, природных ингибиторов костной минерализации.Пирофофосфаты по своему химическому строению представляют соединение РО-Р, в отличие от них у бисфосфонатов атом кислорода замещен атомом углеродаР-С-Р.
Такая замена атома кислорода придает устойчивость бисфосфонатам кферментному гидролизу. За счет изменения в химической структуре можносинтезировать бисфосфонаты различные по активности, фармакокинетике,токсичности.Ретроспективныйанализлекарственныхсредствданнойфармгруппы показывает, что бисфосфонаты последнего поколения в 20 тыс. разэффективнее первого препарата – этидроната [6]. Имея высокую аффинность кгидроксиапатиту, бисфосфанаты способны откладываться в местах образованияновой кости и сохраняться там до тех пор, пока не произойдет замена старойкости на новую [71]. Основной клеткой-мишенью для воздействия бисфосфонатовявляется остеокласт, проникая в который путем эндоцитоза [122] они тормозятактивность лизосомных ферментов, а также ферментов, участвующих в передачевнутриклеточного сигнала для активации остеокластов. В результате разрушаетсяцитоскелет и «гофрированный» край остеокласта, что приводит к нарушениюфункции, а в дальнейшем и к апоптозу клеток [121,152].
Помимо этогоазотсодержащие бисфосфонаты(алендронат) участвуют в ингибировании26мевалонатного пути синтеза холестерола за счет инактивирования рядаферментов, приводящем к снижению активности остеокластов и их апоптозу[141,203].
Также, бисфосфонаты могут предупреждать апоптоз остеоцитов (из-завоздействияглюкокортикоидов)путемактивацииэкстрацеллюлярнойсигналрегулирующей киназы, что предупреждает потерю костной ткани [187].БисфосфонатыспособствуютповышениюсинтезаколлагенаIтипаостеобластами; ингибируют продукцию простогландина Е2, протеолитическихферментов, ИЛ-1, ИЛ-6 и других цитокинов; ингибируют адгезию опухолевыхклеток на поверхности костной ткани; влияют на афферентные нервные волокна вкостях, угнетая высвобождение нейромедиаторов нервных окончаний [6]. Присоблюдении всех правил приема, препараты обычно переносятся хорошо. Кпобочным эффектам относятся гастроинтестинальные явления в виде тошноты,болей в животе, рвоты, диареи; аллергические кожные проявления; легкие формыгипокальциемииигипомагниемии;редкобессимптомнаяальбуминурия.Считается, что в зависимости от степени выраженности остеопороза длительностьтерапии бисфосфонатами составляет минимум 3-5 лет. В течение первого годалечения наблюдается максимальный эффект в виде увеличения плотностикостной ткани за счет заполнения и минерализации глубоких резорбционныхлакун.
Второй год терапии способствует укреплению истонченных трабекул,продолжению укрепления костной ткани. Костный баланс смещается вположительную сторону, способствуя увеличению процессов костеобразования. Втечение третьего года происходит нормализация процессов костного обмена сдальнейшим усилением костеобразования и увеличением плотности костнойткани[6].Продолжениелечениясвышеэтоговремениопределяетсяиндивидуально в зависимости от исходного состояния, скорости приростаплотности кости, переносимости препарата.
При необходимости, в случаеиспользованиябисфосфонатовпоследнегопоколения,продолжительностьтерапии может длиться более 10 лет. После прекращения приема препаратов,ввиду высокой аффиности к костной ткани, действие их продолжается напротяжении года.271.3.2. Селективные модудяторы эстрогеновых рецепторов и эстрогеныВ лечении постменопаузального остеопороза в течение длительного временипрепаратами выбора были эстрогены, оказывающие тормозящее влияние накостную резорбцию. Литературные данные свидетельствуют о повышенииминеральной плотности кости в поясничных позвонках на 2-6%, а в шейке бедрана 3% в год [193,200] под действием заместительной гормонотерапии. Эстрогеныэффективныдляпрофилактикиостеопоротическихпереломовразличнойлокализации [164,165,173,202], но недостаточны для лечения остеопороза[132,134], их комбинация с кальцием и витамином Д оказывает благоприятноевоздействие на плотность кости [164].
Но, учитывая возможные побочныедействия от применения заместительной гормонотерапии, назначение препаратовданной группы должно быть индивидуальным для каждой пациентки [84,94].В роли агонистов или антагонистов эстрогенов выступают селективныемодуляторы эстрогеновых рецепторов - химические соединения негормональнойприроды, которые связываются с эстрогеновыми рецепторами. В костной тканиданные соединения проявляют себя как агонисты эстрогенов, а, например, вэпителии молочных желез действие их аналогично антагонистам женскихполовых гормонов.
Каждый лиганд, связываясь с рецептором, вызывает своиспецифические изменения в нем, которые влекут за собой определенныевзаимодействия с участками ДНК [71], что в конечном итоге определяетфизиологическийответиформированиеагонистовилиантагонистовэстрогеновых рецепторов. В настоящее время в нашей стране для профилактики илечения остеопороза применяется препарат Ралоксифен, обладающий эстрогенподобным действием на костную ткань и метаболизм липидов и антиэстрогенным- на эндометрий и эпителий молочных желез [58].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
