Диссертация (1140686), страница 7
Текст из файла (страница 7)
При этом у пациентов с генотипом TT эрадикациябыла достигнута лишь в 67% случаев.В похожем по дизайну исследовании, проведенном на популяцииевропейцев, были получены противоположные результаты [Gawrońska-Szklarz B.et al., 2005]. Исследователи из Польши изучали эффективность двух схем тройнойтерапии (омепразол 20 мг два раза в сутки, кларитромицин 500 мг два раза всутки, амоксициллин 1000 мг два раза в сутки и пантопразол 40 мг два раза всутки, метронидазол 500 мг два раза в сутки, амоксициллин 1000 мг два раза всутки в течение 1 недели) у 70 пациентов, из которых 60 были с33диагностированной язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки,ассоциированной с H.pylori, с сопутствующей гастроэзофагеальной рефлюкснойболезнью, и 10 человек, инфицированных H.pylori без клинических проявлений,имеющих высокий риск рака желудка в связи с отягощенным семейныманамнезом.
Показано, что у 72% пациентов с генотипом TT по ABCB1 эрадикацияоказалось успешной, при этом у носителей генотипа CC, а также у носителейгенотипа CT эффективность терапии оказалась достоверно ниже и составляла41% и 40% соответственно.Возможно, эти различия во влиянии полиморфизма C3435T ABCB1 наэффективность эрадикации обусловлены разным фармакологическим эффектомна популяцию азиатов и европейцев [Маев И.В. и др., 2013]. Другим объяснениемможет быть влияние полиморфизмов в других локусах гена ABCB1 (например,C1236T, G2677A/T), которое не учитывалось в данных работах.Необходимо заметить, что по данным исследований, полиморфизм C3435TABCB1 встречается в европейской и азиатской популяциях с различной частотой[Komoto C.
et al., 2006; Kroetz D.L. et al., 2003]. Среди 154 японских здоровыхдобровольцев частота аллельного варианта T составила 40,6%, среди 100здоровых европейцев – 56,6% (разница статистически достоверна, p<0,001).Исследователи также отметили достоверное различие в частоте встречаемостидругихполиморфизмовгенаABCB1междуазиатамииевропейцами:встречаемость T-аллельного варианта C1236T – 65,6% и 45,9%; встречаемость Aаллельного варианта G2677A – 16,6% и 3,6%; встречаемость T-аллельноговарианта G2677T – 40,6% и 46,4% у азиатов и европейцев соответственно.В ряде работ изучался полиморфизм C3435T гена ABCB1 во взаимосвязи сполиморфизмами гена CYP2C19. В рассмотренном выше исследовании [Furuta T.et al., Aliment Pharmacol Ther, 2007] влияние полиморфизма C3435T гена ABCB1на уровень эрадикации было наиболее значимым у носителей генотипа CYP2C19*1/*1 (в исследовании определялись CYP2C19*2 и CYP2C19*3; CYP2C19*17 неизучался),которыебылиинфицированыкларитромицин-чувствительнымштаммом H.pylori (без мутации в позициях 2142 и 2143 гена 23 рРНК бактерии).34Таким образом, наиболее значимым результат генотипирования по C3435TABCB1 может быть в европейской популяции, где высока распространенностьносителей генотипа CYP2C19 *1/*1 в сравнении с азиатской популяцией.При этом, в работе польских исследователей, где также изучалисьполиморфизм C3435T гена ABCB1 и CYP2C19*2, CYP2C19*3 полиморфизмыгена CYP2C19 и была отмечена роль этих полиморфизмов как возможныхнезависимых предикторов эффективности тройной терапии, не было обнаруженообъединенного эффекта полиморфизма этих двух генов на исход эрадикации[Gawrońska-Szklarz B.
et al., 2005].С другой стороны, в ряде исследований показано, что на экспрессию Pгликопротеина могут влиять такие факторы, как наличие H.pylori. Так висследовании было показано, что экспрессия P-гликопротеина была достоверновыше у пациентов при наличии H.pylori по сравнению с пациентами, у которыхH.pylori не обнаруживался [Omar M. et al., 2012]. А также было обнаружено, что уносителей генотипа TT по полиморфному маркеру C3435T экспрессия Pгликопротеина была достоверно ниже, чем у носителей генотипа CC.По данным другого исследования, повышенная экспрессия P-гликопротеинаиндуцируется бактерией H.pylori, что возможно представляет собой защитныймеханизм против цитотоксических веществ, которые выделяет бактерия [Babic Z.et al., 2005].В рекомендациях Маастрихт-V 2015 года утверждается, что ответ на ИПП взначительноймереобусловленполиморфизмамиCYP2C19иABCB1[Malfertheiner P.
et al., 2016]. Указано, что использование высоких доз ИППдважды в день увеличивает эффективность тройной терапии. Подчеркивается, чтов Европе и Северной Америке, где высокая распространенность нормальных [ибыстрых]метаболизаторов,эзомепразолирабепразолмогутбытьпредпочтительны. Данное утверждение классифицируется как низкий уровеньдоказательств и слабый класс рекомендаций.Таким образом, результаты исследований в отношении полиморфизмаC3435T гена ABCB1 противоречивы и вопрос о значении генотипирования по35ABCB1 для прогнозирования ответа на терапию ингибиторами протонной помпыявляется на сегодняшний день открытым и требует дальнейшего изучения.1.7 Мета-анализы, изучающие влияние полиморфизмов CYP2C19 наэффективность эрадикации H.pyloriПо российским данным, инфицированность Helicobacter pylori взрослогонаселения составляет более 80% и увеличивается с возрастом [Исламова Е.А.,2009; Исаков В.А.
и др., 2003]. Эрадикация H.pylori по современным российскими международным рекомендациям признана необходимой в терапии больныхязвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori [Ивашкин В.Т. и др.,2016; Malfertheiner P. et al., 2016]. На сегодняшний день по данным рядаисследований отмечается низкая эффективность эрадикационной терапии, недостигающая рекомендованных 80-90% [Graham D.Y. et al., 2010].Среди основных причин неэффективности эрадикации H.pylori выделяютпостоянно возрастающая антибиотикорезистентность, а также генетическиеособенности пациентов, связанные с метаболизмом ингибиторов протоннойпомпы [Маев И.В.
и др., 2013]. К другим причинам относят трансформациюH.pylori из спиралевидных в кокковые формы, невосприимчивые к действиюантибактериальных препаратов, высокую вирулентность некоторых штаммовH.pylori, низкую комплаентность пациентов, гиперсекрецию соляной кислоты,полиморфизм гена ABCB1 и гена IL-1β, курение, избыточную массу тела,сахарный диабет, некорректное назначение эрадикационной терапии, в том числеиспользование малоэффективных дженериков.Показано, что ингибиторы протонной помпы играют важную роль в схемахэрадикации H.
pylori, поскольку повышение pH в желудке необходимо дляактивации антибактериальных препаратов, возрастания их биодоступности истабилизации их молекул [Grayson M.L. et al., 1989]. С другой стороны, снижениекислотности желудочного сока под действием ингибиторов протонной помпыспособствует активации бактерии H. pylori, её размножению, что делает еёдоступной мишенью для действия антибиотиков [Scott D. et al., 1998].Уменьшениесекрецииподдействиемингибиторовпротоннойпомпы36способствует повышению концентрации антибиотиков в желудочном соке[Goddard A.F. et al., 1996]. Существуют сообщения о незначительной собственнойантихеликобактерной активности ИПП, что на сегодня нашло доказательствалишь in vitro [Midolo P.D.
et al., 1996; Маев И.В. и др., 2008].На сегодняшний день есть данные нескольких мета-анализов, изучавшихэффективность эрадикационной терапии у носителей различных генотипов поCYP2C19. Подавляющее большинство исследований, включенных в данные метаанализы, проводилось в азиатском регионе.В мета-анализе Zhao с соавт.
из 20 включенных работ лишь в 3исследованиях участвовали пациенты европейцы, в том числе 2 исследованияпроводились с участием славян [Zhao F. et al., 2008]. В анализ было включено 20исследований, насчитывающих 3418 пациентов, получавших стандартнуютройную терапию с ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол илирабепразол) для эрадикации H.pylori.
Исследователи пришли к заключению о том,что генотип по CYP2C19 оказывает влияние на эффективность эрадикационнойтерапии при применении омепразола и лансопразола, но не рабепразола. Прианализе, не учитывающем конкретный ИПП, были выявлены достоверныеразличия в уровне эрадикации в группах медленных метаболизаторов посравнению с нормальными метаболизаторами, медленных метаболизаторов посравнению с промежуточными метаболизаторами и нормальных метаболизаторовпо сравнению с промежуточными метаболизаторами. Также различия вуспешности эрадикации H.pylori были достоверными между объединеннойгруппой промежуточных и нормальных метаболизаторов и медленнымиметаболизаторами, а также между объединенной группой промежуточных имедленных метаболизаторов и нормальными метаболизаторами.В мета-анализе Padol с соавт.
из 17 исследований только одно включалоевропейцев из Италии [Padol S. et al., 2006]. В работу было включено 17исследований, оценивающих влияние генотипа по CYP2C19 на эффективностьэрадикации H.pylori с применением трехкомпонентной или двухкомпонентнойэрадикационной терапии на основе омепразола, лансопразола и рабепразола.37Исследователи обнаружили связь генотипа по CYP2C19 и уровня эрадикацииH.pylori при назначении омепразола (двух- и трехкомпонентные схемы). Длядвух- и трехкомпонентных схем на основе рабепразола и трехкомпонентнойсхемы на основе лансопразола не было обнаружено достоверных различий вуровнях эрадикации H.pylori в зависимости от генотипа по CYP2C19.В более позднем мета-анализе McNicholl с соавт.
в разделе, гдеанализировалисьисследованиясфармакогенетическимиданными,всевключенные исследования касались азиатской популяции [McNicholl A.G. et al.,2012]. В исследование было включено 35 РКИ, насчитывающих 5998 пациентов,получавших терапию одним из ИПП и двумя антибиотиками для эрадикацииH.pylori.Висследованияхсравниваласьэффективностьэрадикацииприприменении ИПП первого поколения (омепразол, лансопразол, пантопразол) иболее новых ИПП – эзомепразола и рабепразола, а также оценивалось влияниегенотипа по CYP2C19 на эффективность эрадикации при применении различныхИПП. Исследователи пришли к заключению об отсутствии влияния генотипа поCYP2C19 на эффективность эрадикационной терапии вне зависимости отназначенного ИПП.
При углубленном анализе с включением только нормальныхметаболизаторов было обнаружено, что они демонстрируют достоверно болеевысокийуровеньэрадикацииH.pyloriприпримененииэзомепразола ирабепразола по сравнению с ИПП первого поколения.Мета-анализ Tang с соавт. включал только азиатские исследования [TangH.L. et al., 2013]. В мета-анализ было включено 16 РКИ, насчитывающих 3680пациентов, принимающих стандартную тройную терапию для эрадикации H.pyloriна основе омепразола, лансопразола, эзомепразола и рабепразола.
Исследователипришли к заключению о том, что носительство медленных аллельных вариантовCYP2C19*2 и CYP2C19*3 ассоциировано с более высоким показателемэрадикации H.pylori у пациентов, принимающих стандартную тройную терапиюна основе омепразола или лансопразола.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
