Диссертация (1140686), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Пациентамобоих группы при неэффективноститерапии первойлинии проводилиэрадикацию второй линии. Была подсчитана стоимость успешной эрадикации наодного пациента для каждой из двух групп. Оказалось, что суммарные затраты наслучай успешной эрадикации составлял 669 долларов США во второй группепациентов при персонализированном подходе и 657 долларов США в первойгруппе пациентов при стандартном подходе. Таким образом, исследователипришли к выводу о том, что персонализированный подход к лечению инфекцииH.pylori позволяет достичь более высоких показателей эрадикации на начальномэтапе лечения без увеличения конечных затрат на успешный случай эрадикации.В исследовании было показано, что из 11 пациентов первой группы,инфицированных кларитромицин-резистентными штаммами H.pylori и имевшихгенотип CYP2C19*1/*1, ни у одного не была достигнута эрадикация пристандартном режиме.
В то же время аналогичные по резистентности и генотипу17 пациентов из второй группы при персонализированном подходе были успешнопролечены, эрадикация была достигнута у всех больных. Данные различия вэффективности эрадикации при стандартном режиме дозирования и приперсонализированном подходе наиболее наглядны, хотя достоверные различиянаблюдалисьтакжеисредипациентовдвухгрупп,кларитромицин-чувствительнымиштаммамиH.pyloriиинфицированныхимевшихгенотиппромежуточных метаболизаторов. У всех пациентов с генотипом CYP2C19*1/*1вне зависимости от штамма H.pylori, которым они были инфицированы,эрадикация была успешна при персонализированном подходе.
При этом приперсонализированном подходе разницы в эффективности эрадикации H.pylori взависимости от генотипа по CYP2C19 обнаружено не было. Авторы статьиуказывают, что для пациентов, относящимся к европеоидам, коррекция терапии взависимости от генотипа по CYP2C19 может быть ещё более актуальна, чем для29азиатской популяции, в связи с более высокой распространенностью быстрыхметаболизаторов.В работе американских исследователей авторы моделировали затраты налечениепациентаомепразоломспроведениемфармакогенетическоготестирования [Desta Z.
et al., 2002]. Стоимость определения полиморфизмовCYP2C19*2 и CYP2C19*3 оценили в 30 долларов США на одного пациента.Стоимость лечения омепразолом на один месяц (актуально на 2001 год) составила124 доллара США, стоимость лечения амоксициллином не учитывалась. При этомисследователибраливрасчетдлительностьлечениядлямедленныхметаболизаторов – один месяц, для промежуточных метаболизаторов – двамесяца, для нормальных метаболизаторов – три месяца [Furuta T. et al., 1998].
Длянепрогенотипированных пациентов авторы установили длительность леченияомепразолом в три месяца. Расчет проводился для 100 представителей азиатскойпопуляции и 100 представителей европейской популяции. Оказалось, что в связи свысокой распространенностью промежуточных и медленных метаблизаторовсреди азиатов, применение фармакогенетического тестирования позволялосохранить 5000 долларов США на 100 прогенотипированных, в то время как на100 европеоидов эта цифра составила 4 доллара США.
Исследователи полагают,что экономически целесообразно проводить фармакогенетическое тестированиепоCYP2C19врегионахсвысокойраспространенностьюмедленныхметаболизаторов.В отечественном исследовании, проведенном в Омске, изучались четыреэкономические модели терапии больных язвенной болезнью, ассоциированной сH.pylori, учитывающие распространенность полиморфизмов CYP2C19 в регионе ипрямые затраты на лечение [Елохина Е.
В. и др., 2012]. Модель, предполагающаяпроведение фармакогенетического тестирования и коррекция дозы омепразолаилилансопразолапорезультатамгенотипированияоказаласьнаименееэкономически выгодной. При этом, экономическое преимущество имела модель, вкоторой всем пациентам изначально назначали двойные дозы омепразола илилансопразола. В фармакогенетической модели авторами не предполагалось30уменьшать дозу ИПП медленным метаболизаторам, а лишь удваивать дозуомепразола или лансопразола нормальным и промежуточным метаболизаторам.Увеличение дозы ИПП промежуточным метаболизаторам является спорнымрешением и не опирается на исследования и рекомендации, доступные насегодняшний день. Данную тактику можно отнести к недостаткам описанноймодели и считать возможной причиной неоправданности генотипирования.В модели американских исследователей виртуальные пациенты с впервыевыявленной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной сH.
pylori, были разделены на две когорты [Lehmann D.F. et al., 2003]. В первойкогорте эрадикационная схема на одну неделю назначалась по результатамгенотипирования по CYP2C19, нормальные метаболизаторы получали тройнуютерапию без ИПП (препарат висмута, метронидазол, тетрациклин, ранитидин),промежуточные и медленные метаболизаторы получали стандартную тройнуютерапию (омепразол, амоксициллин, кларитромицин). В случае неэффективностиэрадикационнойтерапииметаболизаторыполучалипервойлиниидвойнуюнормальныетерапиюнаиосновепромежеточныевысокойдозылансопразола (120 мг в сутки) и амоксициллина в течение двух недель, амедленные метаболизаторы – тройную терапию без ИПП (препарат висмута,метронидазол,тетрациклин,ранитидин).Вгруппенегенотипированныхпациентов назначалась стандартная тройная терапия (омепразол, амоксициллин,кларитромицин), а в случае неэффективности – тройная терапия без ИПП(препарат висмута, метронидазол, тетрациклин, ранитидин).
Исследователипришли к заключению о том, что генотипирование по CYP2C19 передназначением эрадикации H.pylori было экономически оправданным для всехрегионов США, за счёт того, что были сохранены затраты (89-119 долларов СШАв зависимости от региона) на каждый предотвращенный эпизод обострения язвы.Таким образом, в части исследований не показано экономическихпреимуществ фармакогенетического тестирования по CYP2C19 для пациентов,принимающихИПП.Необходимопроведениекрупныхпроспективных31фармакоэкономическихисследованийдляуточненияэкономическойцелесообразности генотипирования по CYP2C19 в различных регионах мира.1.6 Генотипирование пациентов по ABCB1Ген ABCB1 (ранее известный как MDR1 - multidrug resistance – генмножественной лекарственной устойчивости), расположенный на седьмойхромосоме, кодирует P-гликопротеин, принадлежащий к семейству ABCтранспортеров, которые связывают АТФ и используют энергию гидролиза АТФдля активного транспорта различных веществ через клеточную мембрану [JażdżykM.
et al., 2014].Известно, что гликопротеин P функционирует как трансмембранный насос,перемещаялекарственныепрепаратыизвнутриклеточногодоменанавнеклеточный [Higgins C.F. et al., 1992].Впервые роль гликопротеина P была изучена в контексте резистентностиопухоли к цитостатикам. В 1970 году появилась первая публикация, гдеуказывалось на ведущую роль клеточной стенки и уменьшение проникновенияпрепарата внутрь клетки в формировании резистентности к актиномицину D накультуре клеток китайского хомяка [Biedler J.L.
et al., 1970].В 1980-х гг. появляются первые обзоры работ по изучению ролигликопротеина P и гена MDR1 на культуре клеток животных и человека [Chen C.J.et al., 1986; Juliano R.L. et al., 1976; Inaba M., et al 1979].Экспрессируясь на поверхности гепатоцитов, энтероцитов, эпителиоцитовпроксимальных почечных канальцев, гликопротеин P способствует выведениюксенобиотиков в желчь, в просвет кишечника, в мочу соответственно.ГликопротеинP(гематоэнцефалического,эпителиоцитовгистогематическихгематоовариального,барьеровгематотестикулярного,гематоплацентарного) препятствует проникновению лекарственных средств черезбарьер в центральную нервную систему, яичники, яички и в кровь плода.Вариабельность экспрессии и функциональной активности гликопротеина Pв наибольшей степени обусловлена генетическим полиморфизмом ABCB1[Marzolini C.
et al., 2004].32Одним из наиболее изученных является однонуклеотидный полиморфизмC3435T в 26 экзоне промоторной зоны гена ABCB1, который приводит кснижению синтеза мРНК и белка [Hoffmeyer S. et al., 2000; Wang D. et al.,2005].Проявлением данной однонуклеотидной замены является уменьшение экспрессиигликопротеина P на поверхности клетки, в результате чего замедляется выведениелекарственных средств, являющихся субстратами гликопротеина P в различныхорганах.Известномножестволекарственныхпрепаратов,которыеявляютсясубстратами P-гликопротеина, в результате активного эффлюкса которых можетразвиваться резистентность к лечению.Ингибиторы протонной помпы являются субстратами P-гликопротеина.Влияние генетического полиморфизма ABCB1 на эффективность эрадикационнойтерапии с применением ИПП изучалось в ряде исследований.В работу азиатских исследователей было включено 313 пациентов сязвенной болезнью желудка, двенадцатиперстной кишки или гастритом,инфицированных Helicobacter pylori (H.pylori), которым проводилась эрадикациятройной терапией (лансопразол 30 мг два раза в сутки, кларитромицин 200 мг двараза в сутки, амоксициллин 750 мг два раза в сутки) в течение 1 недели [Furuta T.etal.,AlimentPharmacolTher,2007].Оказалось,чтоэффективностьэрадикационной терапии выше у гомозигот без полиморфизма и гетерозигот, аименно у носителей генотипа CC по ABCB1 уровень эрадикации составлял 82%, уносителей генотипа CT – 81%.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
