Диссертация (1140686), страница 5
Текст из файла (страница 5)
В работах доказано, что индекс гидроксилированияомепразола (отношение концентрации омепразола к 5-гидроксиомепразолу) вплазме полностью соответствует параметрам метаболизма мефенитоина (4гидроксимефенитоин и отношение S/R мефенитоина в моче) [Balian J.D. et al.,1995].Корреляция между индексом гидроксилирования омепразола (отношениеконцентрации омепразола к 5-гидроксиомепразолу в плазме) с генотипом поCYP2C19 показана в исследовании Ohnishi A. С соавт.
[Ohnishi A. et al., 2005].В исследованиях предлагается осуществлять отбор проб плазмы и, реже,мочи у добровольцев или пациентов в течение 6-12 часов для определенияфармакокинетики омепразола и метаболита, что ограниченно применимо вклинической практике.В исследовании иранских ученых на 30 здоровых добровольцах послеоднократного приема 20 мг омепразола проводился отбор проб плазмы в течение2412 часов и определялась концентрация омепразола и 5-гидроксиомепразола[Noubarani M.
Et al., 2012]. Концентрации омепразола и 5-гидроксиомепразола вмоче не исследовались.В другом исследовании не удалось измерить концентрацию омепразола вмоче в связи с неправильно подобранным буфером, вызвавшим деградациюомепразола в пробах мочи [Tanaka S. et al., 2014].Тем не менее, в ряде исследований удалось определить омепразол и егометаболит в моче. В финском исследовании четырем здоровым добровольцампосле приема коктейля из мелатонина, никотина, бупропиона, репаглинида,лозартана,омепразола,декстрометорфана,хлорзоксазонаимидазоламапроводился забор плазмы и мочи в промежутке 1-6 часов после пероральногоприема и определялись концентрации препаратов и их метаболитов методомвысокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией [Puris E.et al., 2017].
Для фенотипирования CYP2C19 определялся омепразол и 5гидроксиомепразол в плазме крови. Добровольцы получили омепразол в дозе 10мг, фармакокинетические параметры по омепразолу: AUC 0-6ч=552,5 нг/мл х ч; cmax=158,4±113,2 нг/мл; tmax=4 ч, кумулятивная экскреция в мочу 5,7-119,0 мкг;максимальный уровень экскреции в мочу 26,3-51,1 мкг/ч. Фармакокинетическиепараметры по 5-гидроксиомепразолу были следующие: AUC 0-6ч=396,5 нг/мл х ч;c max=109,2±62,9 нг/мл; tmax=4 ч, кумулятивная экскреция в мочу 38,3-4056,0мкг; максимальный уровень экскреции в мочу 649,0-1392,0 мкг/ч.В другом исследовании 13 здоровыми добровольцами проводился приемкоктейля, состоящего из кофеина, декстрометорфана, лозартана и омепразола (20мг), и осуществлялся сбор проб плазмы и мочи в течение 12 часов после приема[de Andrés F.
et al., 2016]. Исследователи ставили целью определить оптимальныйбиоматериал (плазма или моча) и одну временную точку для измеренияконцентрации препаратов и их метаболитов из коктейля, которая бы должнымобразом отражала активность соответствующих ферментов. Для CYP2C19удалось обнаружить такой временной отрезок для плазменного метаболическогоотношения(отношениеплощадиподфармакокинетическойкривойдля25омепразолакплощадиподфармакокинетическойкривойдля5-гидроксиомепразола) – период 3-12 часов после приема однократной дозы.Наиболее оптимальным для фенотипирования всех изучавшихся в исследованииизоферментов (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4) оказался заборплазмы через 4 часа после приема коктейля препаратов.
При этом дляопределения метаболического отношения по омепразолу в моче не удалосьустановить оптимальный временной отрезок для забора проб в связи с тем, что уряда добровольцев не удалось определить концентрацию омепразола в моче.Использованиеиндексагидроксилированияомепразола(отношениеконцентрации омепразола к концентрации 5-гидроксиомепразола) в плазме кровичерез 3 часа после приема 20 мг омепразола изучалось в иранском исследовании сучастием 180 здоровых добровольцев [Payan M. et al., 2014]. Средний индексгидроксилирования составлял 0,35±0,06 у носителей генотипа CYP2C19*17/*17,0,75±0,28 – у носителей генотипа CYP2C19*1/*17, 0,85±0,30 – у носителейгенотипа CYP2C19*1/*1, 2,02±0,84 – у носителей генотипа CYP2C19*2/*17,2,27±1,04 – у носителей генотипа CYP2C19*1/*2 и 13,59±3,13 – у носителейгенотипа CYP2C19*2/*2.
Таким образом, в данном исследовании наблюдаласькорреляция между генотипом и фенотипом по CYP2C19. При этом медианаиндекса гидроксилирования статистически достоверно различалась у носителейгенотипа CYP2C19*17/*17 попарно с носителями всех остальных генотипов и,аналогично, у носителей генотипа CYP2C19*2/*2 попарно с носителями всехостальных генотипов. То есть фенотипирование CYP2C19 достоверно определялобыстрыхметаболизаторов,гомозиготпоCYP2C19*17,имедленныхметаболизаторов, гомозигот по CYP2C19*2. Средняя концентрация омепразола вплазме была в 19 раз выше у носителей генотипа CYP2C19*2/*2 по сравнению сносителями генотипа CYP2C19*17/*17 и в 11 раз выше по сравнению сносителями генотипа CYP2C19*1/*1.
У носителей генотипов CYP2C19*2/*17 иCYP2C19*1/*2 не было обнаружено достоверных различий в активностиCYP2C19 при сравнении отношения омепразол/гидроксиомепразол в плазме, чтоподтверждает отнесение пациентов с данными генотипами в одну группу26промежуточных метаболизаторов. В исследовании также не было обнаруженодостоверных различий в активности CYP2C19 у носителей CYP2C19*1/*17 иCYP2C19*1/*1.
Также не было обнаружено статистически значимых различий враспределении генотипов CYP2C19 в группе мужчин и женщин. Исследователиподчеркивают важность CYP2C19*2 и CYP2C19*17 в метаболизме омепразола иуказывают на то, что высокая распространённость CYP2C19*17 в иранскойпопуляции должна учитываться при применении препаратов, являющихсясубстратами CYP2C19.Втурецкомметаболическаяисследованиисактивностьлансопразол/гидроксилансопразолучастиемздоровыхпоCYP2C19вплазмедетейсизучаласьотношениюучетомносительстваполиморфизмов CYP2C19 [Gumus E. et al., 2012]. Было показано, что средняяплазменнаяконцентрациялансопразолауносителейгенотипабыстрыхметаболизаторов CYP2C19*17/*17 на 70% ниже (p<0,05), в то время как уносителей генотипа медленных метаболизаторов CYP2C19*2/*2 в 6,9 раз выше(p<0,01) по сравнению с носителями генотипа нормальных метаболизаторовCYP2C19*1/*1.
У быстрых метаболизаторов с генотипом CYP2C19*17/*17отношение лансопразол/гидроксилансопразол оказалось достоверно ниже (2,8±2,1против 6,1±4,5) при сравнении с нормальными метаболизаторами. Авторамиделается вывод о том, что аллельные варианты CYP2C19*2 и CYP2C19*17должныучитыватьсяприпрогнозированииэффективноститерапиилансопразолом.Таким образом, в большинстве исследованиях по фенотипированиюCYP2C19 предлагается осуществлять отбор проб плазмы и мочи у добровольцевили пациентов в течение 6-12 часов, что ограниченно применимо в клиническойпрактике.Практическиоснованныенанаправленнымиоднократномзабореявляютсяплазмыметодыилимочифенотипирования,иопределенииметаболического отношения для оценки фенотипа по изоферментам системыцитохрома Р-450.27Забор плазмы крови для фенотипирования имеет свои ограничения –инвазивность, необходимость оборудования для центрифугирования.
Прииспользованиимочивкачествебиоматериаладляфенотипированияизоферментов системы цитохрома Р-450 удается избежать этих ограничений, чтоделает методику более простой для применения в клинической практике. Приэтом очевидным недостатком мочи как биоматрицы являются менее точныеконцентрации активного препарата и метаболита по сравнению с плазменными засчет частичной экскреции через кишечник. Использование для фенотипированиясоотношения концентрации метаболита и концентрации активного вещества(метаболического отношения), как предполагается, поможет нивелировать этотнедостаток.1.5 Преимущества применения фармакогенетического тестирования поCYP2C19 у пациентов, принимающих ИППВрядеисследованийизучаласьэкономическаяцелесообразностьприменения фармакогенетического тестирования для пациентов, принимающихИПП.В проспективном исследовании японских авторов изучалось два подхода кназначению эрадикационной терапии – персонализированный и стандартный[Furuta T.
et al., Clin Pharmacol Ther, 2007]. Пациентов рандомизированноразделили на группы по 150 человек, группы были сопоставимы подемографическим и клиническим характеристикам включенных в них пациентов.Пациенты первой группы получали тройную терапию в стандартных дозах втечение недели (лансопразол 30 мг два раза в день, кларитромицин 400 мг двараза в день и амоксициллин 750 мг два раза в день), пациентам второй группы доназначения терапии проводилось генотипирование по CYP2C19, а такжегенотипирование H.pylori для определения чувствительности к кларитромицину,и по результатам дообследования назначали схему эрадикации.
Коррекцииподвергались доза, кратность и длительность назначения лансопразола иамоксициллина, а также при обнаружении кларитромицин-резистентного штаммакларитромицин не назначался, проводилась двойная терапия. В результате28исследования было показано достоверное различие по уровню эрадикации попоказателю intention-to-treat при применении терапии первой линии междупациентами первой и второй группы, 70% против 96% соответственно.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
