Диссертация (1140686), страница 4
Текст из файла (страница 4)
После однократного приема 40 мгомепразола у добровольцев изучались плазменные концентрации омепразола идвух его метаболитов - 5-гидроксиомепразола и омепразола сульфона. Оказалось,что у носителей генотипов CYP2C19*17/*17 и CYP2C19*1/*1 достоверноразличались площадь под фармакокинетической кривой (AUC∞) омепразола, атакже омепразола сульфона, и отношение площади под фармакокинетическойкривойомепразолакплощадиподфармакокинетическойкривой5-гидроксиомепразола (OME AUC∞/ 5-OH AUC∞), p<0,05.
Все вышеназванные19показатели были достоверно выше у носителей CYP2C19*1/*1 по сравнению сCYP2C19*17/*17 – средняя AUC∞ омепразола выше в 2,1 раза, средняя AUC∞омепразола сульфона – в 3 раза, среднее OME AUC∞/ 5-OH AUC∞ – в 1,8 раз.Такимобразом,уносителейгенотипаCYP2C19*17/*17обнаруживалсяускоренный метаболизм омепразола, что может вызывать недостаточныйтерапевтический эффект.У пациентов, относящихся к медленным метаболизаторам, эффективностьэрадикационной терапии, по данным исследований, превышает 90%, упромежуточных метаболизаторов эрадикация при использовании стандартнойтройной терапии достигает 80% и более.
У быстрых метаболизаторовэффективность эрадикационной терапии с использованием стандартных доз ИПП,как правило, не превышает 60% [Furuta T. et al., Clin.Pharmacol.Ther, 2001; FurutaT. et al., Pharmacogenetics, 2001; Sapone A. et al., 2003; Sugimoto M. et al., 2007].Имеются также данные об отсутствии влияния полиморфизма CYP2C19*17на фармакокинетику омепразола и эффективность терапии ингибиторамипротонной помпы [Ohlsson Rosenborg S. et al., 2008]. В другой работе, куда быловключено 125 пациентов из Польши с язвенной болезнью, ассоциированной сH.pylori, и исследовалась эффективность эрадикации при терапии схемой ,состоящей из пантопразола, амоксициллина и метронидазола, был сделан вывод,что быстрый аллельный вариант CYP2C19*17 не оказывает влияние наэффективность эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью прилечении пантопразолом [Kurzawski M.
et al., 2006]. Результаты данногоисследования могут быть объяснены высокой резистентностью H.pylori кметронидазолу в Польше, достигающей 30-40%.Таким образом, при носительстве аллельного варианта CYP2С19*17(генотипы CYP2C19*1/*17, CYP2C19*17/*17) у пациентов наблюдаются высокаяскорость биотрансформации ингибиторов протонного насоса, низкие значения ихконцентрации в плазме крови и слабый антисекреторный эффект [Yang J.C.
et al.,2010; Baldwin R.M. et al., 2008; Furuta T. et al., 2012].20Необходимо отметить, что информация по фармакогенетике, а именнозначение полиморфизма гена СYP2C19, включена инструкции к медицинскомуприменению Food and Drug Administration (FDA) в разделы «Межлекарственныевзаимодействия» и «Клиническая фармакология» – для омепразола, эзомепразола,лансопразола, а также в раздел «Клиническая фармакология» – для пантопразолаи рабепразола.1.3 Генотипирование пациентов по CYP2C19Персонализация фармакотерапии для конкретного пациента – это одна изключевых задач современной медицины.
Инструментами персонализированноймедицины служат биомаркеры, которые можно определить в биологическихжидкостях пациента перед назначением терапии для выбора препарата и его дозы,либо в процессе терапии для повышения её эффективности и безопасности.Фармакогенетическое тестирование на сегодня является одним из прикладныхинструментов персонализированной медицины, постепенно внедряющимся вклиническую практику.
Для некоторых препаратов уже доступны рекомендации иалгоритмы выбора препарата и его дозы по результатам фармакогенетическоготестирования пациента. Для ингибиторов протонной помпы сегодня известнырекомендации Голландской рабочей группы по фармакогенетике КоролевскойГолландской ассоциации клинических фармацевтов (Dutch PharmacogeneticsWorking Group Guideline of the Royal Dutch Pharmacists Association) по коррекциидозы отдельных представителей группы ИПП в зависимости от результатовфармакогенетического тестирования [Swen J.J. et al., 2011].Данные рекомендации основаны на систематическом обзоре исследований ипризваны помочь врачам и фармацевтам, в том числе путем интеграции вкомпьютеризированныесистемыдляавтоматизированногоконтролязаназначением препаратов.
Уровень доказательности определяется качествомвключенных исследований. Критериями контролируемого исследования высокогокачества являлись: указание на использование сопутствующей терапии свозможным влиянием на результаты фенотипирования, учет сопутствующихфакторов (например, курения), учет данных, основанных на фармакокинетике21равновесных концентраций (steady-state kinetics), корректирование результатов сучетом вариабельности дозировок. Если один или более критериев отсутствовал,то качество опубликованного контролируемого исследования оценивалось каксреднее.В рекомендациях регламентируются следующие утверждения:1.
Имеются данные исследований, в которых показана более высокаяклиническаяэффективностьИППумедленныхипромежуточныхметаболизаторов по СYP2C19 в сравнении с нормальными метаболизаторами поСYP2C19 (для эзомепразола, лансопразола, омепразола, пантопразола) или умедленных метаболизаторов в сравнении с нормальными метаболизаторами поСYP2C19 (для рабепразола).
Этим данным присвоен самый низкий уровеньклинической значимости – статистически незначимый фармакокинетический иликлинический эффект с указанием, что принадлежность к медленным ипромежуточным метаболизаторам выражается для пациента в положительномфармакокинетическомдоказательностивиликлиническомотношенииэффекте.эзомепразола,Приэтом,лансопразола,уровеньомепразола,рабепразола является наивысшим – в анализ были включены опубликованныеконтролируемые исследования высокого качества, для пантопразола – средним.2. Быстрым метаболизаторам по СYP2C19 рекомендуется повысить дозуИПП на 50-400% в связи с риском недостаточного терапевтического эффекта прииспользовании стандартных доз. Для эзомепразола необходимо повысить дозу на50-100%, для лансопразола – на 200%, для омепразола – на 100-200%, дляпантопразола – на 400%. Эти рекомендации относятся к назначению ИПП всоставе схем эрадикации H.pylori, при этом в отношении назначения ИПП не всоставе эрадикационных схем имеется указание, что аналогичное повышение дозстоит рассмотреть.
Этим утверждениям в отношении омепразола присвоен болеевысокийуровеньклиническойзначимости–статистическизначимыйнезначительный клинический или фармакокинетический эффект, при этомуровень доказательности оценен как средний – в анализ были включеныопубликованные контролируемые исследования среднего качества.22ВНидерландахфармакогенетикерекомендацииКоролевскойГолландскойГолландскойрабочейассоциациигруппыпоклиническихфармацевтов используются в первой редакции с октября 2006 года в видеавтоматизированных систем по назначению, выдаче лекарственных препаратов ифармаконадзору [Swen J.J.
et al., 2008].Рекомендации имеются следующие ограничения. Большинство включенныхисследований не ставили первичной целью изучение фармакогенетики, поэтомуони имели недостаточную мощность, недостаточную выборку по отдельномугенотипу или фенотипу. Конечными точками в большинстве исследованийявлялись фармакокинетические параметры и изучение приема однократной дозыпрепарата у здоровых добровольцев, что не может являться репрезентативнымпоказателем и не отражает условия реальной клинической практики. Тем неменее, количество исследований, в которых главной целью ставится изучениефармакогенетики, возрастает ежегодно.Отметим, что данные рекомендации направлены на пациентов, которым доназначения терапии было проведено фармакогенетическое тестирование.
Авторырекомендаций указывают, что в клинической практике количество такихпациентов невелико, в основном пациентам назначают фармакогенетическоетестирование после нежелательной лекарственной реакции либо недостаточногоответа на стандартную дозу препарата. Тем не менее, в связи с постояннымснижением стоимости на фармакогенетическое тестирование и увеличениемколичествалабораторийсвозможностямипроведениягенотипирования,количество пациентов, которым назначается фармакогенетическое тестированиедо терапии, непременно увеличится.Другой особенностью рекомендаций является фокус на взаимосвязь одногогена и одного препарата, в то время как влияние нескольких полиморфизмовнескольких генов, а также межлекарственные взаимодействия при приемесубстратов, ингибиторов и индукторов ферментов представляет клиническийинтерес.23Разработкамоделей,учитывающихгенетическиеинегенетическиеособенности пациента, имеет большие перспективы.
Подобные модели имеютпреимущества в прогнозировании эффективной дозы препаратов и могутопределять до 50% вариаций дозы, что было продемонстрировано на примереварфарина [Klein T.E. et al., 2009].Важным этапом внедрения фармакогенетики в клиническую практикуявляетсятрансляцияданныхрекомендацийсредиврачейразличныхспециальностей.1.4 Фенотипирование пациентов по CYP2C19Проблема предложенных в многочисленных исследованиях методикфенотипированияCYP2C19заключаетсявтом,чтоонипредставленыфармакокинетическими исследованиями, которые являются дорогостоящими ивысокотрудозатратными и потому не находят широкого применения.Ранее в качестве пробного препарата для фенотипирования CYP2C19применялсяпротивосудорожныйпрепаратмефенитоин,новсвязиснеблагоприятными побочными реакциями было предложено использовать вместомефенитоина омепразол.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
