Диссертация (1140686), страница 3
Текст из файла (страница 3)
В результате проведенного мета-анализа выявлено, что нормальныеметаболизаторы по CYP2C19 имеют вдвое меньше шансов на успешнуюэрадикацию H. pylori по сравнению с объединенной группой промежуточных имедленных метаболизаторов по CYP2C19. Достоверно более высокие шансы (в5,5 раз) на эффективную эрадикационную терапию получены у медленныхметаболизаторов по сравнению с объединенной группой нормальных ипромежуточных метаболизаторов по CYP2C19.135.
Установлена высокая распространенность быстрых метаболизаторов поCYP2C19 в российской популяции пациентов с язвенной болезнью желудка идвенадцатиперстной кишки что свидетельствует об актуальности внедренияфармакогенетического тестирования по CYP2C19 для персонализации терапииингибиторами протонной помпы.Личный вклад автораАвтором самостоятельно проведен библиографический поиск и анализлитературных источников по теме исследования, сбор и анализ клиническогоматериала, статистическая обработка, анализ и обобщение результатов. Авторомподготовлены текст диссертационной работы, а также публикации по основнымрезультатам работы.Степень достоверности и апробация результатовРезультаты диссертационной работы получены на достаточных по размерувыборках, с применением сертифицированного оборудования для проведениягенотипированиястатистическойифенотипирования,обработкиданных.аМетодытакжеадекватныхисследованияметодоввыбранывсоответствии с поставленными целями и задачами.
Положения, выносимые назащиту, выводы и рекомендации основаны на результатах исследования,достоверность которых подтверждена актом проверки первичного материала (от26.07.2017).Результаты диссертационного исследования были доложены в виде устногодокладанаVIнаучно-практическойконференциимолодыхученыхсмеждународным участием «Современная медицина: традиции и инновации» (2223апреля2015года,Москва),XIIнаучно-практическойконференции«Биомедицина и биомоделирование» (18-19 мая 2016 года, Московская область,пос. Светлые горы), VI Международном Интернет Конгрессе специалистов повнутренним болезням Internist (14-17 февраля 2017 года, Москва), XXIVРоссийском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (10-13 апреля 2017года,Москва),IXВсероссийскойнаучно-практическойконференциисмеждународным участием «Молекулярная диагностика 2017» (18-20 апреля 201714года, Москва), XIII Конгрессе Европейской ассоциации по клиническойфармакологии и терапии (The 13th Congress of the European Association for ClinicalPharmacology and Therapeutics) (24-27 июня 2017 года, Прага, Чешскаяреспублика).Результаты работы были обсуждены на совместном заседании кафедрмедико-социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии ФГАОУВО Первый МГМУ им.
И.М.Сеченова Минздрава России (СеченовскийУниверситет), клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПОМинздрава России и научно-исследовательского центра ФГБОУ ДПО РМАНПОМинздрава России (протокол № 8 от 08.09.2017).ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 4 статьив рецензируемых научных изданиях, в которых должны быть опубликованыосновныенаучныерезультатыдиссертаций,рекомендованныхВысшейаттестационной комиссией при Министерстве образования и науки РоссийскойФедерации, и 2 статьи в зарубежных изданиях.Объем и структура диссертацииДиссертационнаяработасостоитизвведения,обзоралитературы,материалов и методов, семи пунктов результатов собственных исследований и ихобсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций.Работа изложена на 135 страницах печатного текста, содержит 47 таблиц, 12рисунков.
Список литературы включает 97 источников, из них 20 отечественных,73 зарубежных и 4 ссылки на электронные ресурсы.15ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1 Распространенность язвенной болезни в РоссииЯзвеннаяболезньявляетсяоднимизнаиболеераспространенныхзаболеваний желудочно-кишечного тракта и встречается в России с частотой 872случая на 100 тысяч населения [Александрова Г.А. и др., 2016].
Ингибиторыпротонной помпы (ИПП) являются основной группой препаратов для леченияпациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. ИППспособны поддерживать pH в желудке выше 3 около 18 часов в сутки, что, поданным мета-анализа, приводит к рубцеванию язв [Burget D. W. et al., 1990]. Темне менее, при курсовом назначении ИПП у 70% больных происходит рецидивзаболевания в течение года после рубцевания язвы, в связи с чем рекомендованопроводить эрадикацию Helicobacter pylori (H. pylori), что снижает частотупоследующих рецидивов до 4-5% [Ивашкин В.
Т. и др., 2016].Всовременнойгастроэнтерологиистоитпроблеманедостаточнойэффективности эрадикационной и антисекреторной терапии пациентов с язвеннойболезнью. Одной из причин данной проблемы является индивидуальная длякаждого пациента скорость биотрансформации ингибиторов протонной помпы,обусловленная генетически.1.2 Метаболизм ИПП и генетические полиморфизмы CYP2C19Ингибиторы протонной помпы по структуре являются производнымибензимидазола и различаются между собой радикалами на пиридиновом ибензимидазольных кольцах. В кислой среде секреторных канальцев париетальныхклетокжелудкапроисходитпротонированиеИППсобразованиемсульфенамидов, которые необратимо связывают H+K+- АТФазу.
Восстановлениесекреции соляной кислоты возможно лишь путем синтеза протонных помп denovo. Метаболизм ИПП происходит в печени преимущественно под действиемферментов системы цитохрома P 450.16Насегодняшнийденьизвестно,чтоболее60%препаратовметаболизируются посредством изоферментов цитохрома P-450 3A4 и 2C19, в томчисле ингибиторы протонной помпы. CYP2C19 доминирует в метаболизмеомепразола и эзомепразола. Есть данные о том, что пантопразол и лансопразолпримерно в равной степени метаболизируются CYP2C19 и CYP3A4.
Что касаетсярабепразола, то его метаболизм осуществляется преимущественно путемнеферментативного окисления, что объясняет его меньшую зависимость отгенетического полиморфизма CYP2C19 [Shirai N. et al., 2001]. Пантопразол вменьшей степени по сравнению с другими ИПП ингибирует CYP2C19, поэтомуесть данные, что для пантопразола менее характерны межлекарственныевзаимодействия на уровне CYP2C19 [Simon W.A.
et al., 1991].Такимобразом,CYP2C19являетсяглавнымизоферментомбиотрансформации большинства ингибиторов протонной помпы.Установлено, что генетический полиморфизм CYP2C19 может влиять наэффективность лечения пациентов, принимающих ИПП [Furuta T. et al., 2004;Chaudhry A.S. et al., 2008]. На сегодняшний день известно более 30 аллельныхвариантов CYP2C19, клиническое значение, тем не менее, доказано дляCYP2C19*2, CYP2C19*3 и CYP2C19*17 полиморфизмов [The Human CytochromeP450 (CYP) Allele Nomenclature Database (http://www.cypalleles.ki.se/)].Согласно классификации Голландской рабочей группы по фармакогенетикеКоролевскойГолландскойассоциацииклиническихфармацевтов(DutchPharmacogenetics Working Group Guideline of the Royal Dutch PharmacistsAssociation) пациенты могут быть отнесены к «нормальным», «медленным»,«промежуточным» и «быстрым» метаболизаторов в зависимости от скоростибиотрансформации ИПП [Swen J.J.
et al., 2011]. Пациенты с генотипомCYP2C19*1/*1 - распространенные или «нормальные» метаболизаторы, не несутоднонуклеотидныхполиморфизмов,имеютнормальнуюскоростьбиотрансформации ИПП. Аллели СYP2C19*2 (681 G>A) и CYP2C19*3 (636 G>A)- «медленные» аллельные варианты гена CYP2C19, ассоциированные с низкойскоростью биотрансформации ИПП. При гетерозиготном носительстве этих17аллельных вариантов пациента относят к «промежуточным» метаболизаторам,при гомозиготном – к «медленным» метаболизаторам. Аллель CYP2C19*17 (-806C>T) - «быстрый» аллельный вариант, ассоциированный с высокой скоростьюбиотрансформации ИПП.Впервые медленный аллельный вариант СYP2C19*2 был описан в 1994году в работе de Morais с соавт.
В работе проводилось фенотипирование поотношениюS/RметаболизатораммефенитоинасовзначениеммочеиотношенияфенотипическиS/Rвышемедленнымпроводилось0,9генотипирование [Wedlund P.J. et al., 1984]. Была обнаружена замена гуанина нааденин в пятом экзоне в 681 положении, в результате чего возникал аберрантныйучасток сплайсинга, что изменяло рамку считывания мРНК начиная саминокислоты 215 и приводило к преждевременному возникновению стопкодона, возникал усеченный нефункциональный белок. Этот полиморфизм вдальнейшем получил обозначение СYP2C19*2 [de Morais S.M.
et al., 1994]. Уносителей генотипа медленных метаболизаторов в 4-15 раз выше площадь подфармакокинетической кривой омепразола и лансопразола по сравнению снормальными метаболизаторами по СYP2C19 [Furuta T. et al., 2012].Впервые CYP2C19*3 был открыт в 1994 году в работе de Morais с соавт., гдеизучалосьносительстводанногополиморфизмауевропеоидов(шведы,американцы) и японцев.
Оказалось, что замена гуанина на аденин в пятом экзонев позиции 636 гена CYP2C19 приводит к формированию стоп-кодона. Данныйполиморфизм обнаруживался у азиатов и не обнаруживался у европеоидов,включенных в исследование. У двух японцев с генотипом медленныхметаболизаторов проводилось генотипирование родственников, в результате чегобыло показано, что наследование медленных аллельных вариантов СYP2C19*2 иCYP2C19*3 соответствовало менделевскому аутосомно-рецессивному типунаследования [de Morais S.M. et al., 1994].Припроведениидобровольцевбылифармакокинетическихпоказаныдостоверноисследованийболеевысокиеуздоровыхплощадьподфармакокинетической кривой и значения максимальной концентрации ИПП у18гетерозигот и, особенно, гомозигот по аллельным вариантам CYP2C19*2 иCYP2C19*3 [Furuta T. et al., Pharmacogenetics, 2001; Furuta T.
et al.,Clin.Pharmacol.Ther, 2001]. Было обнаружено, что более выраженное подавлениежелудочной секреции при применении омепразола наблюдается у пациентовгетерозигот (генотипы CYP2C19*1/*2, CYP2C19*1/*3) и гомозигот по медленнымаллельным вариантам (генотипы CYP2C19*2/*2, CYP2C19*3/*3, CYP2C19*2/*3)[Gawrońska-Szklarz B. et al., 2010].В 2006 году Sim S. с соавт. обнаружили новый аллельный вариантCYP2C19*17,которыйассоциируетсясповышеннойметаболическойактивностью CYP2C19 и быстрой биотрансформацией ИПП [Sim S.
et al., 2006].НосителиCYP2C19*17метаболизаторами,уаллельноготакихвариантапациентовбылиотмечалсяназваныбыстрыминеудовлетворительныйантисекреторный эффект ИПП. Авторы обнаружили, что частота CYP2C19*17среди здоровых добровольцев в шведской популяции составляет 18%, вэфиопской популяции также 18%, в то время как среди китайцев частотавстречаемости CYP2C19*17 составила 4%. Авторы прогнозируют, что при приёмеомепразола в дозе 20 мг у гомозигот по CYP2C19*17 AUC омепразола будет нижена 35-40% по сравнению с гомозиготами по дикому аллельному вариантуCYP2C19*1.Вслед за Sim S. с соавт. их коллеги-ученые из Каролинского Института(Швеция) продолжили изучение влияния CYP2C19*17 на фармакокинетикуомепразола у 17 здоровых добровольцев, носителей генотипов CYP2C19*17/*17 иCYP2C19*1/*1 [Baldwin R.M. et al., 2008].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
