Диссертация (1140686), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Возможно, в будущембудет накоплено достаточно доказательств для разработки комплексныхалгоритмов, основанных на различных маркерах (генетических, метаболомных,протеомных,транскриптомныхидр.),клиническихидемографическихособенностях пациентов, учитывающие сопутствующую терапию, которыепозволят персонализировать терапию ИПП и таким образом повысить еёэффективность и безопасность.В отношении распространенности отдельных полиморфизмов CYP2C19 иимеются данные о частоте встречаемости CYP2C19*2, CYP2C19*3 длябольшинства регионов мира, в то время как аллельный вариант CYP2C19*17изучен менее широко в связи с тем, что его клиническое значение былоустановлено сравнительно недавно, в 2006 году [Sim S. et al., 2006].Значениегенетическихполиморфизмовдляфармакокинетикиифармакодинамики ИПП отражено в инструкциях к медицинскому применениюУправления по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США(Food and Drug Administration, FDA), в которых содержится информация пополиморфизму гена СYP2C19 в разделах «Межлекарственные взаимодействия» и«Клиническая фармакология» – для омепразола, эзомепразола, лансопразола, атакже в раздел «Клиническая фармакология» – для пантопразола и рабепразола.Рекомендации, которые транслируют результаты фармакогенетическоготестирования в конкретные алгоритмы по коррекции терапии ИПП, былиразработаны Голландской рабочей группой по фармакогенетике КоролевскойГолландской ассоциации клинических фармацевтов (Dutch Pharmacogenetics7Working Group Guideline of the Royal Dutch Pharmacists Association) [Swen J.J.
etal., 2011]. Алгоритмы, которые содержатся в данных рекомендациях, требуютпроверки в крупных проспективных исследованиях.Цель исследованияЦельюнастоящегоисследованияявляетсяоценказначенияфармакогенетического тестирования по CYP2C19 и ABCB1 для прогнозированияэффективности терапии ингибиторами протонной помпы у больных язвеннойболезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.Задачи исследования1. оценитьсостояниепроцессабиотрансформацииомепразолапоотношению концентрации метаболита 5-гидроксиомепразола к концентрацииомепразола в моче у носителей различных генотипов по аллельным вариантамCYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 среди больных язвенной болезньюжелудка и двенадцатиперстной кишки;2.
сопоставить клинические особенности течения язвенной болезни сгенотипами пациентов по аллельным вариантам CYP2C19*2, CYP2C19*3,CYP2C19*17 на фоне терапии омепразолом;3. сопоставить клинические особенности течения язвенной болезни сгенотипами пациентов по аллельному варианту C3435T ABCB1 на фоне терапииомепразолом;4. сравнить качество жизни пациентов с язвенной болезнью до и послелечения омепразолом, а также сопоставить качество жизни пациентов с ихгенотипами по аллельным вариантам CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 иC3435T ABCB1;5.
провести мета-анализ исследований, проводившихся на популяцииславян и изучавших влияние генотипа по CYP2C19 на эффективность эрадикацииHelicobacter pylori (H. pylori) при использовании стандартной тройной терапии наоснове ингибиторов протонной помпы у пациентов с язвенной болезнью желудкаи двенадцатиперстной кишки;6. изучить частоты аллельных вариантов и генотипов по полиморфизмам8CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 у больных язвенной болезнью желудка идвенадцатиперстной кишки, проживающих в Московском регионе.Научная новизнаВ результате проведенных исследований получены новые сведения о ролигенетических особенностей пациентов с язвенной болезнью в фармакологическомответе на терапию ингибиторами протонной помпы.1. Изучена связь генотипа по CYP2C19 с фенотипом по методике,основанной на определении омепразола и его метаболита 5-гидроксиомепразола вмоче, у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.2.
Исследована связь клинических особенностей течения язвенной болезнижелудка и двенадцатиперстной кишки (локализация язвы, наличие обострений иосложнений язвенной болезни в анамнезе) с генотипами пациентов по CYP2C19.3. Оценена связь клинических особенностей течения язвенной болезнижелудка и двенадцатиперстной кишки (локализация язвы, наличие обострений иосложнений язвенной болезни в анамнезе) с генотипами пациентов по ABCB1.4. Изучена связь качества жизни пациентов до и после леченияомепразолом с генотипами по CYP2C19 и ABCB1 пациентов с язвенной болезнижелудка и двенадцатиперстной кишки.5.
Проведенмета-анализисследований,изучавшихвлияниеполиморфизмов CYP2C19 на эффективность тройной эрадикационной терапии наоснове ингибиторов протонной помпы у пациентов-славян с язвенной болезнью.6. Получены данные о частоте аллельного варианта CYP2C19*17 средипациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишкиМосковского региона России на крупной выборке.Теоретическая и практическая значимость работыПолученные в результате исследования данные о связи клиническихпоказателей пациентов с полиморфизмами CYP2C19 и ABCB1, а также о частотеполиморфизмов гена CYP2C19 позволят прогнозировать ответ на ингибиторыпротонной помпы и таким образом повысить эффективность антисекреторной иэрадикационнойтерапиибольныхязвеннойболезньюжелудкаи9двенадцатиперстной кишки.
Методика фенотипирования CYP2C19 по омепразолуи его метаболиту 5-гидроксиомепразолу в моче, впервые апробированная вданном исследовании, может найти применение в клинической практике инаучных исследованиях. Результаты мета-анализа исследований, изучавшихвлияние полиморфизмов CYP2C19 на эффективность тройной эрадикационнойтерапии на основе ингибиторов протонной помпы у пациентов-славян с язвеннойболезнью, позволят определить значение фармакогенетического тестирования упациентов-славян и возможности экстраполяции результатов крупных метаанализов на данную этноязыковую общность.
Обнаруженная на крупной выборкераспространенность аллельных вариантов CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17среди пациентов Московского региона России может быть сопоставлена сданными по другим странам и регионам мира, населенным европеоидами, чтовнесет вклад в популяционные фармакогенетические исследования.Данные о распространенности генотипов по CYP2C19 в Московскомрегионе, результаты мета-анализа исследований по влиянию полиморфизмовCYP2C19 на эффективность эрадикационной терапии у пациентов-славян сязвеннойболезнью,атакжеисследованиевзаимосвязиклиническихифармакогенетических особенностей пациентов с язвенной болезнью желудка идвенадцатиперстной кишки могут быть использованы в виде практическихрекомендаций для практикующих врачей терапевтов, гастроэнтерологов иклинических фармакологов для оптимизации терапии ингибиторами протоннойпомпы.Соответствие паспорту специальностиДиссертационное исследование соответствует формуле специальности14.01.04 «Внутренние болезни» и пунктам 2 и 5 областей исследования даннойспециальности – «Изучение клинических и патофизиологических проявленийпатологии внутренних органов с использованием клинических лабораторных,лучевых,иммунологических,генетических,патоморфологических,биохимических и других методов исследований» и «Совершенствование иоптимизация лечебных мероприятий и профилактики возникновения или10обострения заболеваний внутренних органов», а также формуле специальности14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» и пунктам 12 и 18 областейисследованияданнойсистематическогоспециальностианализа»и–«Проведение«Разработкаиметаанализаоптимизацияиметодовфармакотерапии и профилактики заболеваний у различных групп пациентов сучетом их индивидуальных особенностей, включая исследование приверженностифармакотерапии (комплаентности)».Методология и методы исследованияТеоретическойбазойисследованияявлялисьрезультатыранееопубликованных работ, изучавших роль генетических особенностей пациентов вфармакокинетике и фармакодинамике ингибиторов протонной помпы и связи их сэффективностью антисекреторной и эрадикационной терапии.
Необходимостьиспользования дополнительных биомаркеров, в том числе фенотипированияизоферментов системы цитохрома Р450, а также клинических данных пациентов,наряду с фармакогенетическими маркерами, стало основанием для клиническойчасти,вкоторойпроводилсяпоискассоциациймеждуклиническимиособенностями пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстнойкишки, результатами фенотипирования CYP2C19 и генотипирования по CYP2C19и ABCB1.
В связи с неоднозначными, противоречащими результатами отдельныхисследований, изучавших влияние генетических особенностей пациентов наэффективность эрадикационных схем на основе ингибиторов протонной помпы,нами был проведен мета-анализ подобных исследований на популяции славян. Висследованиях было установлено неравномерное распределение генетическихполиморфизмов в различных популяциях, что послужило основой изучениячастоты аллельных вариантов и генотипов среди российских пациентов сязвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.Методологической базой являлись комплексное использование и клиникоинструментальных(данныелабораторно-диагностическихмедицинскойметодовдокументации,обследования),эндоскопических,фармакогенетических11(данные генотипирования по CYP2C19, ABCB1) и фармакокинетических (данныефенотипирования по CYP2C19) методов.Методы, которые были использованы в работе: метод полимеразной цепнойреакции в режиме реального времени (фармакогенетическое тестирование поCYP2C19, ABCB1), высокоэффективная жидкостная хроматография с массспектрометриейдляопределенияконцентрацийомепразолаи5-гидроксиомепразола в моче (фенотипирование CYP2C19 по метаболическомуотношению 5-гидроксиомепразол/омепразол), клинические, лабораторные иинструментальные методы (для клинической оценки состояния пациентов), метаанализисследований,ретроспективныйанализзаключенийфармакогенетического тестирования.Предметомисследованияявляетсяпроблемапрогнозированияэффективности ингибиторов протонной помпы у пациентов с язвенной болезньюжелудкаидвенадцатиперстнойкишки,атакжераспространенностьполиморфизмов гена CYP2C19, обуславливающих недостаточную эффективностьстандартных доз ИПП.Объект исследования: 68 пациентов с язвенной болезнью желудка идвенадцатиперстной кишки, проходивших лечение в поликлиниках и стационарахг.
Москвы; 622 пациента из 4 оригинальных исследований для включения в метаанализ, проведенных на популяции славян с язвенной болезнью желудка идвенадцатиперстной кишки, изучавших влияние генотипа по CYP2C19 наэффективность эрадикации Helicobacter pylori при использовании стандартнойтройнойтерапиисИПП;971заключениепонаправлениямнафармакогенетическое тестирование пациентов с язвенной болезнью желудка идвенадцатиперстной кишки Московского региона.Внедрение результатов работыРезультаты исследования используются в учебном процессе кафедрымедико-социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии ИПОПервогоМГМУим.Сеченова(СеченовскийУниверситет)икафедрыклинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская12академиянепрерывногопрофессиональногообразования»дляобученияординаторов, а также врачей терапевтов и клинических фармакологов,проходящих циклы повышения квалификации.Основныеположения,выносимыеназащитупорезультатамисследования1.
Установлена связь между генотипом по CYP2C19 и метаболическимотношением 5-гидроксиомепразол/омепразол в моче у пациентов с язвеннойболезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, принимающих омепразол.Методику определения метаболического отношения по омепразолу в моче придальнейшем усовершенствовании можно рассматривать как перспективный методфенотипирования CYP2C19.2. Показано отсутствие связи между клиническими данными пациентов сязвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (локализацией язвы,наличием осложнений язвенной болезни, обострений язвенной болезни ванамнезе) и генотипами по CYP2C19 и ABCB1.3. Полученыдостоверныеразличиявбаллахподиарейному,диспептическому и рефлюксному синдромам по опроснику GSRS, оценивающемукачество жизни у гастроэнтерологических пациентов, у пациентов с язвеннойболезнью до и через 1,5 месяца после начала лечения без учета носительствагенетических полиморфизмов по CYP2C19 и ABCB1. Выявлено отсутствие связимежду общим баллом по опроснику GSRS, оценивающему качество жизни угастроэнтерологических пациентов, до лечения и через 1,5 месяца после началалечения и генотипами по CYP2C19 и ABCB1 пациентов с язвенной болезнью.4.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
