Диссертация (1140686), страница 16
Текст из файла (страница 16)
et al., 2003; Лебедева Е.Г. и др., 2011]. Вработах изучались «медленные» аллельные варианты и не изучалась частотаCYP2C19*17.Если сравнить частоту встречаемости аллельных вариантов, а такжегенотипов по CYP2C19*2 среди пациентов с язвенной болезнью и здоровыхдобровольцев из Воронежской области (выборка составляет 290 человек), укоторыхCYP2C19*2встречаетсясчастотой11,4%,тодостоверныхстатистических различий не выявляется (для аллелей: χ2=2,53, p=0,11, длягенотипов: χ2=3,92, p=0,14).У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (выборканасчитывает 267 пациентов) частота CYP2C19*2 составила 8,2%, что достоверно108ниже, чем среди пациентов с язвенной болезнью (для аллелей: χ2=12,18, p=0,0005,для генотипов: χ2=11,89, p=0,003).Таким образом, нами обнаружены высокие показатели распространённостиаллельного варианта CYP2C19*17 и генотипа быстрых метаболизаторов поCYP2C19 среди российских пациентов с язвенной болезнью желудка идвенадцатиперстнойкишки,чтоможетнеудовлетворительномфармакологическомответесвидетельствоватьнастандартныеодозыингибиторов протонной помпы у носителей данных полиморфизмов и требуетдальнейшегоизучениявкрупныхпроспективныхисследованиях.Фармакогенетическое тестирование по CYP2C19 как перспективный инструментперсонализированной медицины может применяться в клинической практике дляпрогнозированияНеобходимоответадальнейшееметаболизаторовпонатерапиюингибиторамиисследованиевлиянияCYP2C19ингибиторами протонной помпы.наэффективностьпротоннойгенотиповтерапиипомпы.быстрыхразличными109ЗАКЛЮЧЕНИЕПовышение эффективности терапии ингибиторами протонной помпы упациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки являетсяважной задачей современной медицины.
Генетические особенности системыбиотрансформации лекарственных средств вносят существенный вклад вфармакологический ответ пациента на лекарственные препараты. Знаниеосновных фармакогенетических маркёров эффективности и безопасности терапиии применение фармакогенетического тестирования в клинической практикеможет стать инструментом, который поможет врачу повысить эффективность ибезопасность применяемых препаратов.Данные многочисленных ассоциативных исследований, в которых былаустановлена связь между фармакогенетическими маркёрами и эффективностьютерапии ингибиторами протонной помпы, являются основанием для проведениякрупных проспективных исследований, в которых будут оцениваться методыкоррекции дозы препаратов и клинические исходы у носителей различныхгенетическихполиморфизмов.зависимостиотлекарственныхактивностипрепаратовМетодыфенотипированияферментовтребуютсистемыдальнейшегопациентоввбиотрансформацииусовершенствованияистандартизации для применения в качестве вспомогательных.В нашем исследовании изучались генетические полиморфизмы CYP2C19 иABCB1 у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки,принимающих ингибиторы протонной помпы, а также метод фенотипированияCYP2C19 по отношению концентрации 5-гидроксиомепразола к омепразолу вмоче.
Для определения полиморфизмов CYP2C19 и ABCB1 применялся методполимеразнойцепнойфенотипированияреакцииCYP2C19врежимепроводилосьреальногоопределениевремени.концентрацийДля5-гидроксиомепразола и омепразола методом высокоэффективной жидкостной110хроматографии с масс-спектрометрией.Намибылиобнаруженыдостоверныеразличиявметаболическомотношении 5-гидроксиомепразол/омепразол в моче у носителей полиморфизмовпо CYP2C19. У носителей CYP2C19*17 получены достоверно более высокиепоказатели метаболического отношения 5-гидроксиомепразол/омепразол в моче,что свидетельствует об ускоренной биотрансформации ингибиторов протоннойпомпы.
Выявленные различия говорят о перспективности использованияметаболического отношения по омепразолу в моче для фенотипированияCYP2C19, а также о необходимости усовершенствования методики длядифференцирования отдельных групп пациентов по скорости метаболизмаингибиторов протонной помпы для применения данной методики дополнительнок фармакогенетическому тестированию.При изучении ассоциаций между клиническими особенностями теченияязвенной болезни у пациентов и носительством ими полиморфизмов CYP2C19 иABCB1 достоверных связей получено не было. При оценке качества жизни поопроснику GSRS гастроэнтерологических пациентов без учета носительствагенетических полиморфизмов по CYP2C19 и ABCB1 нами были полученыдостоверные различия в баллах по диарейному, диспептическому и рефлюксномусиндромам до лечения и через 1,5 месяца после начала терапии, при этом баллыпо диспептическому и рефлюксному синдромам оказались достоверно ниже послелечения, что может говорить об эффективности лечения ингибиторами протоннойпомпы, средний балл по диарейному синдрому оказался достоверно выше послелечения, что может свидетельствовать о развитии неблагоприятных побочныхреакций на терапию.
Проведенное анкетирование GSRS по оценке качества жизниу гастроэнтерологических пациентов до и после лечения не показало различий взависимости от носительства полиморфизмов по CYP2C19 и C3435T ABCB1.В нашем исследовании был выполнен мета-анализ работ, проведенных напопуляции славян, в которых изучалась зависимость эффективности эрадикацииH.pylori от генотипа по CYP2C19 у больных язвенной болезнью. Нам удалосьобнаружить, что шанс на успешную эрадикацию H.pylori у медленных111метаболизаторов по CYP2C19 в 5,5 раз больше по сравнению с объединеннойгруппой носителей генотипов нормальных и промежуточных метаболизаторов поCYP2C19.
При этом нормальные метаболизаторы (к данной группе были такжеприсоединены быстрые метаболизаторы по CYP2C19, поскольку CYP2C19*17 неисследовался в большинстве работ), как оказалось в результате мета-анализа,имеют в 1,9 раз ниже шанс на успешную эрадикацию H.pylori по сравнению собъединенной группой носителей генотипов промежуточных и медленныхметаболизаторов по CYP2C19. Таким образом, была обнаружена ассоциациямежду носительством генотипов по CYP2C19 и успешной эрадикацией H.pylori упациентов с язвенной болезнью, которые относятся к славянам.
Исследованиесвязи эффективности эрадикации H.pylori и генотипа по CYP2C19 именно упациентов-славян было обусловлено отсутствием данных по славянам ипрактически полным невключением исследований по европеоидам в имеющиесяна сегодняшний день мета-анализы по данной проблеме.Намитакжебылопроведенопопуляционноеисследованиераспространенности генотипа по CYP2C19 среди пациентов с язвенной болезньюМосковского региона, в котором были обнаружены преобладание пациентов сгенотипом быстрых метаболизаторов по CYP2C19 и высокая распространенностьаллельноговариантаCYP2C19*17,ассоциированногосускореннойбиотрансформацией ингибиторов протонной помпы, что свидетельствует овозможном неудовлетворительном фармакологическом ответе на стандартныедозы ингибиторов протонной помпы.На основании полученных в исследовании данных, а также с учётомроссийских и международных рекомендаций по лечению пациентов с язвеннойболезнью,намипредлагаетсярассмотретьместофармакогенетическоготестирования по CYP2C19 в оптимизации фармакотерапии больных язвеннойболезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori (Рисунок 4).112Примечание: ММ – медленные метаболизаторы, ПМ –промежуточныеметаболизаторы, НМ – нормальные метаболизаторы, БМ – быстрыеметаболизаторыРисунок 4.
Возможное место фармакогенетического тестирования по CYP2C19 воптимизации фармакотерапии пациентов с язвенной болезнью.113Предложенный подход к оптимизации фармакотерапии пациентов сязвенной болезнью требует верификации в проспективных исследованиях иоснован на Рекомендациях Маастрихт V 2016 года, Клинических рекомендацияхРоссийской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечениюязвенной болезни 2016 года, Рекомендациях Голландской рабочей группы пофармакогенетикеКоролевскойГолландскойассоциацииклиническихфармацевтов 2011 года и собственных результатах исследования влиянияполиморфизмов CYP2C19 на эффективность тройной эрадикационной терапии наоснове ингибиторов протонной помпы у пациентов-славян с язвенной болезнью вмета-анализе [Ивашкин В.Т.
и др.; 2016; Malfertheiner P. et al.; 2016; Swen J.J. etal., 2011].Полученные в нашем исследовании данные могут быть приняты вовнимание для оптимизации терапии ингибиторами протонной помпы, особенноомепразолом, у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстнойкишки. Данные по распространенности аллельных вариантов и генотиповCYP2C19 на крупной выборке пациентов с язвенной болезнью желудка идвенадцатиперстной кишки могут быть полезны в дальнейших популяционныхисследованиях.114ВЫВОДЫ1. Установлены достоверные различия по метаболическому отношению (5гидроксиомепразол/омепразол) в моче между нормальными и быстрымиметаболизаторами по CYP2C19 (U=89, p=0,001), а также при множественномсравнениитрёхгрупп:нормальных,быстрыхиобъединеннойгруппыпромежуточных и медленных метаболизаторов по CYP2C19 (χ2=10,6, df=2,p=0,005).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
