Диссертация (1140686), страница 15
Текст из файла (страница 15)
с соавторами.В российских работах аллельный вариант CYP2C19*17 не определялся, ироссийские пациенты с данными генотипами оказывались в подгруппенормальных метаболизаторов. В связи с вышесказанным, не представлялосьвозможным отдифференцировать группу пациентов быстрых метаболизаторов отнормальных, и польские пациенты из группы быстрых метаболизаторов поCYP2C19 были присоединены к группе нормальных метаболизаторов.При сравнении эффективности эрадикации H.pylori между пациентами,относящимися к нормальным метаболизаторам (генотипы CYP2C19*1/*1,CYP2C19*1/*17,CYP2C19*17/*17),ипациентами,относящимисякпромежуточным метаболизаторам по CYP2C19 (генотипы CYP2C19*1/*2,CYP2C19*1/*3, CYP2C19*2/*17), было отобрано три исследования (авторыGawronska-Szklarz B., Корнюков Г.В., Оганесян Т.С.), насчитывающие суммарно362 пациента.
Гетерогенность данных оказалась незначительной (I2=0%). В100результате мета-анализа исследований оказалось, что шансы на успешнуюэрадикацию у промежуточных метаболизаторов недостоверно выше, чем унормальных метаболизаторов (OR = 1,78, 95%CI: 0,98–3,06, р=0,06) (Рисунок 3.7).Вероятно, требуется увеличение выборки для достижения должного уровнядостоверностирезультатов,чтотребуетверификациивдальнейшихисследованиях.Рисунок 3.7 – Форест-график сравнения эффективности эрадикации H. pyloriмежду нормальными метаболизаторами (НМ) и промежуточнымиметаболизаторами (ПМ) по CYP2C19.Для сравнения эффективности эрадикации H.pylori между пациентаминормальнымиимедленными(генотипыCYP2C19*2/*2,CYP2C19*2/*3,CYP2C19*3/*3) метаболизаторами по CYP2C19 было отобрано 266 пациентов изтрёх исследований (авторы работ: Gawronska-Szklarz B., Корнюков Г.В., ОганесянТ.С.).
В результате мета-анализа исследований оказалось, что шансы науспешную эрадикацию у медленных метаболизаторов недостоверно выше, чем унормальных метаболизаторов (OR = 2,77, 95%CI: 0,48–15,89, p=0,25) (Рисунок3.8). Несмотря на то, что в группе медленных метаболизаторов получены данныео 100% эрадикации у восьми пациентов, результаты оказались статистически незначимыми, возможно, ввиду редкости генотипа медленных метаболизаторовсреди европеоидов.101Рисунок 3.8 – Форест график сравнения эффективности эрадикации H. pyloriмежду нормальными метаболизаторами (НМ) и медленными метаболизаторами(ММ) по CYP2C19.ПрисравненииэффективностиэрадикацииH.pyloriмеждупромежуточными и медленными метаболизаторами по CYP2C19 было отобранотри исследования (авторы Gawronska-Szklarz B., Корнюков Г.В., Оганесян Т.С.),насчитывающие 112 пациентов. Мета-анализ исследований показал, что шансы науспешнуюэрадикациюH.pyloriвгруппемедленныхметаболизаторовнедостоверно выше по сравнению с промежуточными метаболизаторами поCYP2C19 (OR=1,70, 95%CI: 0,28–10,14, p=0,56) (Рисунок 3.9).Рисунок 3.9 – Форест график сравнения эффективности эрадикации H.
pyloriмежду промежуточными метаболизаторами (ПМ) и медленнымиметаболизаторами (ММ) по CYP2C19.Таким образом, при сравнении эффективности эрадикационной терапиимежду нормальными и промежуточными метаболизаторами, нормальными имедленными метаболизаторами, а также промежуточными и медленнымиметаболизаторами по CYP2C19 из трех работ (авторы Gawrońska-Szklarz B.,Корнюков Г.В., Оганесян Т.С. с соавт.) статистически достоверных различий не102было обнаружено, p>0,05. Вероятно, это связано с недостаточным размеромвыборки.В дальнейшем анализе две близкие по генотипу CYP2C19 группыпациентов объединялись и сравнивались в отношении эффективности эрадикацииH.pylori с третьей группой.Пациенты, относящиеся к промежуточным и медленным метаболизаторампоCYP2C19,былиобъединенывгруппуПМ+ММ.Присравненииэффективности эрадикационной терапии в группе нормальных метаболизаторов собъединенной группой ПМ+ММ по данным трех исследований (авторыGawrońska-Szklarz B., Корнюков Г.В., Оганесян Т.С.), в которые вошло 370пациентов, оказалось, что шансы на успешную эрадикацию в общей группеПМ+ММ метаболизаторов достоверно выше в 1,9 раз, чем у нормальныхметаболизаторов(OR=1,90,95%CI:1,08–3,34,p=0,03)(Рисунок3.10).Гетерогенность данных отсутствовала (I2= 0%, p = 0,74).Рисунок 3.10 – Форест график сравнения эффективности эрадикации H.
pyloriмежду нормальными метаболизаторами (НМ) и объединенной группойпромежуточных и медленных метаболизаторов (ПМ+ММ) по CYP2C19.В заключительном субанализе пациенты, относящиеся к нормальным ипромежуточным метаболизаторам по CYP2C19, были объединены в группуНМ+ПМ. Для сравнения эффективности эрадикации H. pylori в группе медленныхметаболизаторов с объединенной группой ПМ+НМ, было отобрано четыреисследования (авторы Gawrońska-Szklarz B., Корнюков Г.В., Оганесян Т.С.,103Елохина Е.В.), включающие 622 пациента.
По результатам мета-анализа, шансына успешную эрадикацию H. pylori у медленных метаболизаторов оказались в 5,5раз выше, чем в объединенной группе НМ+ПМ (Рисунок 3.11) (OR=5,48, 95%CI:1,51–19,93, р=0,01). Гетерогенность данных отсутствовала (I2= 0%, p = 0,66).Рисунок 3.11 – Форест график сравнения эффективности эрадикации H. pyloriмежду медленными метаболизаторами (ММ) и объединенной группойнормальных и промежуточных метаболизаторов (НМ+ПМ) по CYP2C19.Таким образом, в результате мета-анализа исследований, включавшихпациентов из популяции славян (русские и поляки) с диагностированной язвеннойболезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, было обнаружено, чтонормальные метаболизаторы по CYP2C19 имеют в 1,9 раз меньше шансов науспешную эрадикацию H.
pylori по сравнению с объединенной группой носителейгенотипов промежуточных и медленных метаболизаторов (ПМ+ММ) поCYP2C19, что демонстрирует необходимость проведения фармакогенетическоготестирования, учитывая преобладание нормальных метаболизаторов средиевропейцев, а также высокую частоту быстрых метаболизаторов, которых неудалось выделить в отдельную группу в рамках данного мета-анализа.
Этирезультаты могут свидетельствовать о перспективах коррекции дозы ингибиторовпротонной помпы на основании фармакогенетического заключения в сторону ееповышения, что требует дальнейшего изучения в проспективных исследованиях.Былиполученыдостоверноболеевысокиешансынаэффективнуюэрадикационную терапию у медленных метаболизаторов по сравнению собъединеннойгруппой(НМ+ПМ) по CYP2C19.нормальныхипромежуточныхметаболизаторов104Несмотря на то, что по результатам мета-анализа некоторые показатели недостигли статистически достоверных значений, очевидна значимая рольполиморфизмов гена CYP2C19 в эффективности эрадикационной терапии упациентов – славян с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.3.7 Популяционное исследование распространенности полиморфизмовCYP2C19 среди российских пациентов с язвенной болезнью желудка идвенадцатиперстной кишкиВ результате анализа заключений по направлениям на фармакогенетическоетестирование по CYP2C19 было обнаружено, что из 971 пациента с язвеннойболезнью желудка и двенадцатиперстной кишки 317 (32,65%) человек являютсянормальнымиметаболизаторами,386(39,75%)пациентов–быстрымиметаболизаторами.
В подгруппу промежуточных метаболизаторов вошли 251(25,85%) человек, медленными метаболизаторами оказались 17 (1,75%) больных(Таблица 3.27).Таблица 3.27Распространённость полиморфизмов по CYP2C19 среди пациентов сязвенной болезньюФенотип по CYP2C19Нормальные метаболизаторыПромежуточные метаболизаторыМедленные метаболизаторыБыстрые метаболизаторыГенотип по Количество Итого Частота,CYP2C19пациентов*1/*1317*1/*2165*2/*1778*1/*37*3/*171*2/*214*3/*31*2/*32*1/*17320*17/*1766%31732,6525125,85171,7538639,75105Обнаруженные частоты генотипов, представленные в Таблице 3.28,находятся в соответствии с уравнением Харди-Вайнберга, p>0,05 (CYP2C19*2:χ2=1,9, р=0,17; CYP2C19*17: χ2=1,14, р=0,29), за исключением генотипов поаллельному варианту CYP2C19*3, для которых соответствие уравнению ХардиВайнберга не соблюдается (χ2=25,3, р=0,00), вероятно, в связи с низкой частотойданного аллельного варианта у европеоидов.Таблица 3.28Распределение генотипов CYP2C19 по частоте у пациентов с язвеннойболезньюПолиморфизмCYP2C19*2CYP2C19*17CYP2C19*3ГенотипЧислоЧастота,%Равновесиепациентов сХарди-генотипомВайнбергаGG71273GA24525AA142CC50652CT39941TT667GG96098,9GA101AA10,1p=0,17p=0,29p=0,00В результате исследования частоты полиморфизмов CYP2C19 средипациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки оказалось,что аллельный вариант CYP2C19*17 встречается с частотой 27,4%, чтосоответствует наиболее высоким показателям распространенности данногополиморфизма среди европейцев.
Наиболее частым генотипом оказался генотип106быстрых метаболизаторов по CYP2C19, который был обнаружен у 39,75%пациентов.В России в последние несколько лет появляются исследования пораспространенности CYP2C19*17 среди здоровых добровольцев, а также средипациентов преимущественно кардиологического профиля. У пациентов ссердечно-сосудистыми заболеваниями, проживающих в Сибирском регионе,распространенность CYP2C19*17 оказалась 8,2%, частота генотипов быстрыхметаболизаторов составила 15,8% при выборке 158 пациентов [Кнауэр Н.Ю. и др.,2013].
У пациентов с ИБС, принимающих клопидогрел, распространенностьCYP2C19*17 составила 14%, быстрых метаболизаторов было 20%, выборкасоставила 40 человек [Мирзаев К.Б. и др., 2013]. РаспространенностьCYP2C19*17 у здоровых добровольцев, относящихся к этнической группенанайцев, составила 2,1%, частота быстрых метаболизаторов – 4,3%, выборканасчитывала 70 человек [Sychev D.A.
et al., 2017]. Данные показатели срединанайцев соотносятся с литературными данными по азиатской этнической группеи значительно уступают данным по европеоидам. Таким образом, намиобнаруженавысокаяметаболизаторовраспространенностьсредироссийскихибыстрыхязвеннойболезнью,CYP2C19*17пациентовспревышающая имеющиеся на сегодняшний день немногочисленные данные пороссийским кардиологическим пациентам.
Более высокие показатели в нашемисследовании могут быть объяснены большей выборкой, а также, вероятно,преобладанием резистентных к терапии пациентов с язвенной болезнью, которымпотребовалосьболееуглубленноеобследование–фармакогенетическоетестирование.Распространённость медленных аллельных вариантов среди пациентов сязвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки составила дляCYP2C19*2 – 14,0%, для CYP2C19*3 – 0,6%, что соответствует литературнымданнымпоевропеоидамиданнымпредшествующихисследованийполиморфизмов CYP2C19 у здоровых добровольцев и пациентов с различными107нозологиями в России. Распределение аллелей по частоте представлено в Таблице3.29.Таблица 3.29Распределение аллелей CYP2C19 по частоте у пациентов с язвеннойболезньюПолиморфизмАллелиЧисло аллелейЧастота, %G166986,0A27314,0C141172,6T53127,4G193099,4A120,6CYP2C19*2CYP2C19*17CYP2C19*3В двух российских исследованиях были получены данные о частотевстречаемости генетических полиморфизмов CYP2C19 в России среди здоровыхдобровольцев Воронежской области и пациентов с гастроэзофагеальнойрефлюксной болезнью [Gaikovitch E.A.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
