Диссертация (1140686), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Ш., 2010; ДехничН.Н. и др., 2011], так и с недостаточным антисекреторным эффектом ингибиторовпротонной помпы в связи с индивидуальными особенностями пациентки,являющейся быстрым метаболизатором по CYP2C19.Пациентке рекомендован приём омепразола в удвоенной дозе 80 мг в суткиили эзомепразола в дозе 40 мг в сутки в соответствии с рекомендациямиГолландской рабочей группы по фармакогенетике Королевской Голландскойассоциации клинических фармацевтов (Dutch Pharmacogenetics Working GroupGuideline of the Royal Dutch Pharmacists Association) [Swen J.J. et al., 2011] в88сочетаниисантибиотикамиэрадикационнойтерапиивторойлинии(левофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки, амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки на 14дней).
При контрольной ЭГДС через 1 месяц после окончания терапии:Зарубцевавшаяся язва луковицы двенадцатиперстной кишки. Дыхательныйуреазный тест: отрицательный. При гистологическом исследовании биоптатов наH.pylori: Колонизация H. pylori не обнаружена. Таким образом, эрадикация H.pylori была достигнута, динамика клинической и эндоскопической картиныположительная.Клинический пример №2Пациентка 61 года, пенсионерка, обратилась к терапевту Городскойполиклиники №2 г. Москвы с жалобами на изжогу, отрыжку кислым, боль вэпигастрии.Из анамнеза известно, что жалобы появились около 2 недель назад,принимала ферментные препараты и спазмолитики с незначительным эффектом.Около 20 лет назад при ЭГДС обнаруживалась язва двенадцатиперстной кишки,по поводу которой пациентка находилась на стационарном лечении. Припоследующих ЭГДС язвенный дефект не обнаруживался.Приопросеучастковымтерапевтом:Сопутствующиезаболевания:хронический пиелонефрит, последнее обострение около 5 лет назад. Семейныйанамнез:уотца–язвеннаяболезньдвенадцатиперстнойкишки.Аллергологический анамнез не отягощен.
Постоянно лекарственные препараты непринимает. Не курит.При осмотре: Рост 164 см, вес 65 кг, индекс массы тела 24,2 кг/м 2(нормальная масса тела), европеоид. Температура тела 36,5оС. Сознание ясное.Отеков нет. Лимфатические узлы не пальпируются. Дыхание везикулярное,хрипов нет, частота дыхательных движений 18 в мин. Пульс 60 ударов в мин,артериальное давление 120 и 70 мм рт.ст., тоны сердца ясные, шумов нет. Языкобложен белым налётом. Живот мягкий, умеренно болезненный в эпигастрии.89Стул регулярный, без особенностей. Мочеиспускание в норме.
Щитовиднаяжелеза пальпаторно не увеличена.Данные лабораторных и инструментальных методов обследования:Клинический анализ крови: гемоглобин 144 г/л, гематокрит 43,4%,эритроциты 4,93 х1012 клеток/л, тромбоциты 294 х109 клеток/л, лейкоциты 7,31х109 клеток/л, нейтрофилы 52,6%, лимфоциты 31,1%, моноциты 12%, эозинофилы3,6%, базофилы 0,7%, СОЭ 2 мм/час.Биохимический анализ крови: общий белок 65 г/л, АЛТ 30 ЕД/л, АСТ 15ЕД/л, общий холестерин 4,43 ммоль/л, глюкоза 7,4 ммоль/л, креатинин 84мкмоль/л.Общий анализ мочи: цвет светло-желтый, прозрачность полная, удельныйвес 1,020, рН 5,5, глюкоза отриц., билирубин отриц., кетоновые тела отриц., белокотриц., эпителий плоский 1-2 в п/зр., лейкоциты 0 в п/зр., эритроциты 0 в п/зр.,слизь много.ЭГДС при поступлении:Пищевод свободно проходим, содержимое в просвете отсутствует,слизистая не изменена. Кардия смыкается полностью.
В желудке мутная жидкостьв умеренном количестве, стенки эластичные, складки воздухом расправилисьполностью,продольно-извитые.Слизистаяжелудкагладкая,розовая.Перистальтика активная. Привратник смыкается полностью, проходим, недеформирован.Луковица двенадцатиперстной кишки деформирована, на передней стенкеближе к малой кривизне язва 0,6х0,6 см, дно выполнено фибрином, слизистаялуковицы очагово гиперемирована. Слизистая двенадцатиперстной кишкигладкая, розовая, без особенностей. Постбульбарный отдел не изменен.
Большойдуоденальный сосочек не визуализируется.Биопсия произведена.Быстрый уреазный тест отрицательный.Заключение: Язва луковицы двенадцатиперстной кишки. Рубцово-язвеннаядеформация луковицы двенадцатиперстной кишки.90ЦитологическоеисследованиенаHelicobacterpylori:Цитограммапредставлена на фоне умеренного воспаления и небольшого количества слизипокровно-ямочный эпителий без особенностей.
Колонизация H. pylori необнаружена.В результате обследования пациентке был выставлен диагноз:Основное заболевание: Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки:острая язва луковицы, H.pylori – неассоциированная.Сопутствующие заболевания: Хронический гастрит, фаза обострения.Хронический пиелонефрит, фаза ремиссии.Терапия, назначенная терапевтом: Омепразол 20 мг 2 раза в сутки на 4недели.При контрольной ЭГДС через 4 недели: Зарубцевавшаяся язва луковицыдвенадцатиперстной кишки. Рубцовая деформация луковицы двенадцатиперстнойкишки.Результаты фенотипирования CYP2C19 в моче на четвертый день терапии:5-гидроксиомепразол/омепразол = 2,17; концентрация омепразола: 368,15 нг/мл;концентрация 5-гидроксиомепразола: 799,79 нг/мл.Результаты фармакогенетического тестирования пациентки представлены вТаблице 3.16.Таблица 3.16Фармакогенетическое тестированиеИзучаемый генCYP2C19ПолиморфизмРезультат681 G>A (CYP2C19*2)GA636 G>A (CYP2C19*3)GG-806 C>T (CYP2C19*17)CCЗаключение:У пациентки выявлен генотип CYP2C19*1/*2, носительство которогоассоциировано с замедленной биотрансформацией ингибиторов протонной91помпы.
Таким образом, пациентка является промежуточным метаболизатором поCYP2C19.Пациентка получала омепразол в дозе 40 мг в сутки, что можно оценить какоптимальнуюдозировкувсвязисположительнойклиническойиэндоскопической динамикой, а также по результатам фармакогенетическоготестирования.3.4 Оценка взаимосвязи между клиническими особенностями теченияязвенной болезни у пациентов и их генотипом по ABCB1Проводился поиск ассоциации клинических данных пациентов и ихгенотипов по ABCB1 с помощью точного критерия Фишера (Таблица 3.17).Таблица 3.17Распределение пациентов по генотипам по ABCB1 иклиническим показателямПараметрГенотип по C3435TИтогоABCB1ЛокализацияязвыНаличиеобостренийЯБCTTTжелудо511521к(8,5%)(18,6%)(8,5%)(35,6%)7181338небылобылиОсложнения не былоЯБ ванамнезебылоТествыборФишеракиCCДПКОбъём59p=0,7358p=1,0068p=0,17(11,9%) (30,5%) (22,0%) (64,4%)10231144(17,2%) (39,7%) (19,0%) (75,9%)37414(5,1%)(12,1%)(6,9%)(24,1%)8281349(11,8%) (41,2%) (19,1%) (72,1%)77(10,3%) (10,3%)519(7,3%)(27,9%)92Не было обнаружено статистически значимых различий в распределениигенотипов CC, CT и TT по C3435T ABCB1 у пациентов в зависимости отлокализации язвы в желудке или в двенадцатиперстной кишке (точный критерийФишера χ2=0,80, p=0,73; из анализа исключены пациенты с локализацией язвы и вжелудке, и в двенадцатиперстной кишке), наличия обострений язвенной болезнипосле установления диагноза (точный критерий Фишера χ2=0,20, p=1,0; изанализа исключено 10 пациентов с впервые диагностированной язвеннойболезнью), наличия осложнений язвенной болезни в анамнезе (точный критерийФишера χ2=3,60, p=0,17).Таким образом, нам не удалось выявить связь между носительствомполиморфизма C3435T гена ABCB1 и клиническими особенностями теченияязвенной болезни у пациентов, такими как наличие в анамнезе осложненийязвенной болезни, наличие в анамнезе обострений язвенной болезни послеустановлениядиагноза,которыекосвенномогутсвидетельствоватьобэффективности лечения язвенной болезни, в том числе ингибиторами протоннойпомпы, являющимися субстратом для P-гликопротеина.3.5Оценкакачестважизнипоопросникутяжестигастроэнтерологических симптомов GSRS у пациентов с язвенной болезньюдо и после леченияВ анкетировании по опроснику GSRS, оценивающему качество жизнипациентов с гастроэнтерологическими заболеваниями, приняло участие 23 (33,8%от общей выборки) пациента с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстнойкишки, из них 13 (56,5%) мужчин и 10 (43,5%) женщин.
Средний возрастпациентов выборки составил 47,9±13,3 лет. У 16 (69,6%) пациентов была язвеннаяболезнь двенадцатиперстной кишки, у 6 (26,1%) – язвенная болезнь желудка, уодного (4,3%) пациента язвы были обнаружены в желудке и двенадцатиперстнойкишке. Длительность язвенной болезни у пациентов выборки составила 9,4±8,5лет.Количество пациентов с впервые выявленной язвенной болезнью в выборкесоставило 7 (30,4%) человек.93Пациенты проходили анкетирование до начала лечения и спустя 1,5 месяцапосле начала лечения (при очном посещении либо по телефону). Результатыанкетирования до и после лечения представлены в Таблице 3.18.Таблица 3.18Баллы по опроснику GSRS до и после лечения у пациентов с язвеннойболезньюПараметрСредний балл поGSRSОбщий балл поGSRSДиарейныйсиндромДиспептическийсиндромКонстипационныйсиндромДо леченияПосле леченияТест Уилкоксона1,82 ± 0,731,65 ± 0,60p=0,2127,26 ± 10,9424,74 ± 9,02p=0,213,65 ± 1,535,00 ± 3,21p=0,048,83 ± 4,336,00 ± 3,28p=0,0044,43 ± 2,275,09 ± 2,92p=0,334,70 ± 2,534,22 ± 3,01p=0,295,70 ± 3,214,43 ± 1,93p=0,04СиндромабдоминальнойболиРефлюксныйсиндромНе получено достоверных различий в общем балле по опроснику GSRS упациентов с язвенной болезнью до и после лечения (тест Уилкоксона: Z=-1,25,p=0,21) в общей выборке без учета носительства генетических полиморфизмов поCYP2C19 и ABCB1.Получены достоверные различия в баллах по диарейному (тест Уилкоксона:Z=-2,02 p=0,04), диспептическому (тест Уилкоксона: Z=-2,92 p=0,004) и94рефлюксному (тест Уилкоксона: Z=-2,09 p=0,04) синдромам до и после лечения у23пациентовобщейвыборкибезучетаносительствагенетическихполиморфизмов по CYP2C19 и ABCB1.
Средние баллы по диспептическому ирефлюксному синдромам оказались достоверно ниже после лечения, что можетговорить об эффективности лечения ингибиторами протонной помпы. При этомсредний балл по диарейному синдрому оказался достоверно выше после лечения,что может свидетельствовать о развитии неблагоприятных побочных реакций натерапию, в том числе на эрадикационную терапию, назначенную восьмипациентам из опрошенных.Описательная статистика по анкетированию до и после у носителейразличных генотипов по CYP2C19 лечения представлена в Таблицах 3.19, 3.20.Таблица 3.19Общий балл по опроснику GSRS до лечения у носителей различныхфенотипов, предсказанных по генотипу по CYP2C19Фенотип,Анкета до леченияпредсказанный Количество Медиана Квартили Максимумпо генотипупациентовМинимум25%-75%CYP2C19НормальныеметаболизаторыБыстрыеметаболизаторы16243334242324Промежуточныеи медленныеметаболизаторыВсе пациенты20,00–31,2515,00–19,25–33,2520,00–33,00501661153519611595Таблица 3.20Общий балл по опроснику GSRS после лечения у носителей различныхфенотипов, предсказанных по генотипу по CYP2C19Фенотип,Анкета после леченияпредсказанный Количество Медиана Квартили Максимумпо генотипупациентовМинимум25%-75%CYP2C19НормальныеметаболизаторыБыстрыеметаболизаторы1621,503324232323Промежуточныеи медленныеметаболизаторыВсе пациенты18,00–27,7515,00–16,25–41,0018,00–32,004215341546154615При анализе ассоциаций общего балла по опроснику GSRS и генотипа поCYP2C19 не было получено статистически достоверных различий в общем баллепо опроснику GSRS как до лечения, так и после лечения (тест Манна-Уитни)попарно между нормальными, быстрыми метаболизаторами и объединеннойгруппой промежуточных и медленных метаболизаторов (p>0,05), а также примножественном сравнении в тесте Крускала-Уоллиса (p>0,05) (Таблица 3.21).96Таблица 3.21Общий балл по опроснику GSRS у носителей различных фенотипов,предсказанных по генотипу по CYP2C19Группы по фенотипу,Различия в общемРазличия в общемпредсказанному побалле анкеты добалле анкеты послегенотипу CYP2C19лечениялеченияНМ vs БМp=0,58p=0,69ПМ+ММ vs НМp=0,89p=0,79БМ vs ПМ+ММp=0,72p=0,86НМ vs БМ vs ПМ+ММp=0,85p=0,90При разделении пациентов на группы по носительству полиморфизмаCYP2C19*2 (пациенты с генотипом GG – без полиморфизма и объединеннаягруппа пациентов с генотипами GA и AA – носители полиморфизма) не былополучено достоверных различий по общему баллу по опроснику GSRS до леченияв тесте Манна-Уитни (U=19,5, p=0,33), а также по общему баллу по опросникуGSRS после лечения в тесте Манна-Уитни (U=21,5, p=0,44) (Таблица 3.22).Таблица 3.22Общий балл по опроснику GSRS у носителей генотипов по аллельномуварианту CYP2C19*2Генотип по CYP2C19*2Анкета до лечения (медиана,квартили 25%-75%)Анкета после леченияОбъём выборкиТест Манна-GGGA+AAУитни24 (20,00–33,75)20 (19,00–)p=0,3323,5 (18,00–33,50) 20 (15,00–)p=0,4420397При разделении пациентов на группы по носительству полиморфизмаCYP2C19*17 (пациенты с генотипом CC – без полиморфизма и объединеннаягруппа пациентов с генотипами CT и TT – носители полиморфизма) не былополучено достоверных различий по общему баллу по опроснику GSRS до леченияв тесте Манна-Уитни (U=24, p=0,25), а также по общему баллу по опросникуGSRS после лечения в тесте Манна-Уитни (U=23, p=0,22) (Таблица 3.23).Таблица 3.23Общий балл по опроснику GSRS у носителей генотипов по аллельномуварианту CYP2C19*17Генотип по CYP2C19*17CCАнкета до лечения (медиана,квартили 25%-75%)Анкета после леченияОбъём выборки24 (20,00–29,00)20 (18,00–27,00)19CT+TT34 (19,50–54,50)33 (19,25–43,00)Тест МаннаУитниp=0,25p=0,224Таким образом, проведенный опрос по анкете GSRS не показал различий вобщем балле, оценивающем качество жизни у гастроэнтерологических пациентов,до и после лечения у носителей полиморфизмов по CYP2C19.Описательная статистика по анкетированию до и после лечения у носителейразличных генотипов по ABCB1 лечения представлена в Таблицах 3.24, 3.25.98Таблица 3.24Общий балл по опроснику GSRS до лечения у носителей различныхгенотипов по ABCB1Генотип поABCB1Анкета до леченияКоличество МедианаКвартилипациентов25%-75%Максимум МинимумCC430,5020,50–35,253618CT102419,75–32,506115TT92320,00–32,005016Все пациенты232420,00–33,006115Таблица 3.25Общий балл по опроснику GSRS после лечения у носителей различныхгенотипов по ABCB1Генотип поABCB1Анкета после леченияКоличество МедианаКвартилипациентов25%-75%Максимум МинимумCC42720,00–34,003420CT101915,00–29,003715TT92418,00–34,504617Все пациенты232318,00–32,004615При анализе ассоциаций общего балла по опроснику GSRS и генотипа поC3435T ABCB1 не было получено статистически достоверных различий в общембалле по опроснику GSRS как до лечения (тест Манна-Уитни: U=29, p=0,46), таки после лечения (тест Манна-Уитни: U=27, p=0,37) между пациентами сгенотипомCC(пациентыбезполиморфизмаC3435TгенаABCB1)иобъединенной группой пациентов с генотипами CT и TT (пациенты–носителиполиморфизма C3435T гена ABCB1) (p>0,05) (Таблица 3.26).99Таблица 3.26Общий балл по опроснику GSRS у носителей генотипов по C3435T ABCB1Анкета до лечения (медиана,квартили 25%-75%)Анкета после леченияОбъём выборкиГенотип по ABCB1Тест МаннаУитниCCCT+TT30,50 (20,50–24,00 (20,00–32,00)p=0,4635,25)27,00 (20,00–23,00 (17,00–28,00)p=0,3734,00)419Таким образом, анкетирование GSRS по оценке качества жизни угастроэнтерологических пациентов до и после лечения не показало различий взависимости от носительства полиморфизма C3435T ABCB1.3.6 Мета-анализ эффективности эрадикационной терапии на основеИППупациентов-славянсязвеннойболезньювзависимостиотносительства полиморфизмов CYP2C19Генотипы быстрых метаболизаторов CYP2C19*1/*17, CYP2C19*17/*17определялись лишь в польском исследовании Gawronska-Szklarz B.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
