Диссертация (1140686), страница 13
Текст из файла (страница 13)
В предшествующейлитературе не была определена оптимальная временная точка для отбора пробмочи для фенотипирования CYP2C19 по метаболическому отношению 5гидроксиомепразол/омепразол. Нами эмпирически было выбрано время дляотбора проб мочи утром между 8 и 9 часами четвертого дня (либо более позднегодня) при приеме омепразола дважды в день в течение минимум трёх дней.Забор крови для фенотипирования является инвазивным, требует участиямедицинского персонала, а также приборов для центрифугирования образцов вкороткие сроки после взятия проб.
Забор мочи как биоматериала дляфенотипирования не требует специального оборудования и персонала и являетсянеинвазивным, поэтому перспективен для использования в клинике. Тем неменее, концентрации препаратов и метаболитов в моче являются менее точнымипо сравнению с плазменными, в основном в связи с частичной экскрециейвеществ через желудочно-кишечный тракт. Использование метаболического80отношения (отношения концентрации метаболита к концентрации исходноговещества) в моче, как предполагается, поможет избежать неточностей вконцентрациях.Необходим максимально полный учёт сопутствующих лекарственныхпрепаратов и биологически активных добавок, принимаемых пациентами,которые могут оказать индуцирующее или ингибирующее влияние на изоферментИспользованиеCYP2C19.метаболическогоотношения5-гидроксиомепразол/омепразол в моче для определения активности CYP2C19может быть перспективно.3.3 Оценка взаимосвязи между клиническими особенностями теченияязвенной болезни у пациентов и их генотипом по CYP2C19Проводился поиск ассоциации клинических данных пациентов и ихгенотипов по CYP2C19 с помощью точного критерия Фишера (Таблица 3.12).Таблица 3.12Распределение пациентов по генотипам по CYP2C19 и клиническимпоказателямПараметрГенотип по CYP2C19НМБМИтогоЛокализацияязвыДПК94(15,2%)(6,8%)17138ки21(13,6%) (35,6%)8Тествыбор ФишераПМ+ММжелудокОбъём38(28,8%) (22,0%) (13,6%) (64,4%)59p=0,2981Наличиене былообостренийЯБбылиОсложнения не былоЯБ ванамнезебыло20111344(34,5%) (19,0%) (22,4%) (75,9%)75214(12,1%)(8,6%)(3,4%)(24,1%)19171349(28,0%) (25,0%) (19,1%) (72,1%)113519(16,2%)(4,4%)(7,3%)(27,9%)58p=0,4968p=0,26Примечание: ДПК – двенадцатиперстная кишка, ЯБ – язвенная болезньНе было обнаружено статистически значимых различий в распределениигенотипов по CYP2C19 у пациентов в зависимости от локализации язвы вжелудке или в двенадцатиперстной кишке (точный критерий Фишера χ2=2,47,p=0,29; из анализа исключены пациенты с локализацией язвы и в желудке, и вдвенадцатиперстной кишке), наличия обострений язвенной болезни послеустановления диагноза (точный критерий Фишера χ2=1,43, p=0,49; из анализаисключено 10 пациентов с впервые диагностированной язвенной болезнью),наличия осложнений язвенной болезни в анамнезе (точный критерий Фишераχ2=2,74, p=0,26).Мы исследовали ассоциации клинических данных пациентов и ихгенотипов по CYP2C19*2 и с помощью точного критерия Фишера (Таблица 3.13).82Таблица 3.13Распределение пациентов по генотипам по CYP2C19*2 и клиническимпоказателямПараметрГенотип поИтогоТествыбор ФишераCYP2C19*2GGОбъёмкиGA+AAЛокализацияязвыНаличиежелудок14 (23,7%)7 (11,9%)ДПК30 (50,8%)8 (13,6%)не было31 (53,5%)13 (22,4%)обостренийЯБбыли12 (20,7%)2 (3,4%)Осложненияне было36 (53,0%)13 (19,1%)ЯБ ванамнезебыло15 (22,0%)4 (5,9%)21(35,6%)3859p=0,3658p=0,3268p=0,76(64,4%)44(75,9%)14(24,1%)49(72,1%)19(27,9%)Не было обнаружено статистически значимых различий в носительствеаллельного варианта CYP2C19*2 у пациентов в зависимости от локализации язвыв желудке или в двенадцатиперстной кишке (точный критерий Фишера χ2=1,08,p=0,36; из анализа исключены пациенты с локализацией язвы и в желудке, и вдвенадцатиперстной кишке), наличия обострений язвенной болезни послеустановления диагноза (точный критерий Фишера χ2=1,29, p=0,32; из анализаисключено 10 пациентов с впервые диагностированной язвенной болезнью),наличия осложнений язвенной болезни в анамнезе (точный критерий Фишераχ2=0,22, p=0,76).83При изучении ассоциации клинических данных пациентов и их генотиповпо CYP2C19*17 использовался точный критерий Фишера (Таблица 3.14).Таблица 3.14Распределение пациентов по генотипам по CYP2C19*17 и клиническимпоказателямПараметрГенотип поИтогоЛокализацияязвыНаличиежелудокCT+TT14 (23,7%)7 (11,9%)ДПК24 (40,7%)14 (23,7%)не было32 (55,2%)12 (20,7%)обостренийЯБбыли8 (13,8%)6 (10,3%)Осложненияне было29 (42,6%)20 (29,4%)ЯБ ванамнезебыло15 (22,0%)4 (5,9%)Тествыбор ФишераCYP2C19*17CCОбъёмки21(35,6%)3859p=1,0058p=0,3368p=0,16(64,4%)44(75,9%)14(24,1%)49(72,1%)19(27,9%)Не было обнаружено статистически значимых различий в носительствеаллельного варианта CYP2C19*17 у пациентов в зависимости от локализацииязвы в желудке или в двенадцатиперстной кишке (точный критерий Фишераχ2=0,07, p=1,00; из анализа исключены пациенты с локализацией язвы и вжелудке, и в двенадцатиперстной кишке), наличия обострений язвенной болезнипосле установления диагноза (точный критерий Фишера χ2=1,21, p=0,33; изанализа исключено 10 пациентов с впервые диагностированной язвенной84болезнью), наличия осложнений язвенной болезни в анамнезе (точный критерийФишера χ2=2,34, p=0,16).Ниже представлены клинические примеры стационарного и амбулаторногопациентов с язвенной болезнью, которые наблюдались в рамках клиническойчасти данной диссертационной работы.Клинический пример №1Пациентка 29 лет, офисный работник, поступила в отделение терапииБольницы Центросоюза РФ г.
Москвы с жалобами на боль в эпигастрии послеприема пищи, изжогу, тошноту.Из анамнеза известно, что жалобы появились около 2 месяцев назад,пациентка принимала симптоматическую терапию (антациды, спазмолитики) безэффекта. Обратилась в приемное отделение в связи с нарастанием жалоб.Учитывая данные анамнеза и нарастание жалоб, в приемном отделениизаподозрили острую язву, и пациентка была госпитализирована в стационар длядообследования и лечения.При опросе в отделении терапии: Сопутствующих заболеваний нет.Семейный анамнез: у матери – язвенная болезнь желудка, у отца – язвеннаяболезнь двенадцатиперстной кишки.
Аллергологический анамнез не отягощен.Пациентка принимает комбинированный препарат на основе анальгина испазмолитика в связи с менструальными болями 1 раз в месяц периодически втечение последнего полугода. Курит 10 сигарет в сутки около 7 лет.При осмотре: Рост 160 см, вес 55 кг, индекс массы тела 21,5 кг/м 2(нормальная масса тела), европеоид. Температура тела 36,5оС. Сознание ясное.Отеков нет. Лимфатические узлы не пальпируются. Дыхание везикулярное,хрипов нет, частота дыхательных движений 18 в мин. Пульс 80 ударов в мин,артериальное давление 110 и 70 мм рт.ст., тоны сердца ясные, шумов нет. Языкобложен белым налётом. Живот мягкий, умеренно болезненный в эпигастрии.Стул регулярный, без особенностей. Мочеиспускание в норме. Щитовиднаяжелеза пальпаторно не увеличена.85Баллы по анкетированию GSRS при поступлении: общий балл – 25;диарейный синдром – 3, диспептический синдром – 11, констипационныйсиндром – 3, синдром абдоминальной боли – 2, рефлюксный синдром – 6.Данные лабораторных и инструментальных методов обследования:Клинический анализ крови: гемоглобин 129 г/л, гематокрит 38,8%,эритроциты 4,93 млн/мкл, тромбоциты 241 тыс/мкл, лейкоциты 7,25 тыс/мкл,нейтрофилы 48,9%, лимфоциты 40,1%, моноциты 9%, эозинофилы 1,7%,базофилы 0,3%, СОЭ 6 мм/час.Биохимический анализ крови: АЛТ 15 ЕД/л, АСТ 18 ЕД/л, амилаза панкр.21 ЕД/л, билирубин общий 6,6 мкмоль/л, глюкоза 4,5 ммоль/л, креатинин 66мкмоль/л, мочевина 4,1 ммоль/л, мочевая кислота 257 мкмоль/л, калий 4,3ммоль/л, натрий 140 ммоль/л, хлор 106 ммоль/л, С-реактивный белок 0,3 мг/л,ТТГ 6,39 мЕД/л, Т4 своб.12,2 пмоль/л, АТ-ТПО 897,2 ЕД/мл, кальций 2,18ммоль/л, кальций ионизированный 1,10 ммоль/л, магний 0,85 ммоль/л,паратгормон 3,98 пмоль/л, витамин 25(ОН)D 24 нг/мл.Общий анализ мочи: цвет светло-желтый, прозрачность полная, удельныйвес 1,020, рН 7,0, глюкоза отриц., билирубин отриц., кетоновые тела отриц., белокотриц., эпителий плоский 6-8 в п/зр., лейкоциты 3-4 в п/зр., эритроциты 1-2 вп/зр., слизь немного.Антиген Helicobacter pylori в кале: положит.ЭГДС при поступлении:Эндоскоппроведенвпищевод.Пищеводприинсуфляциилегкорасправляется, слизистая и рельеф без изменений.
Слизистая терминальногоотделапищеводагиперемирована.Кардиальныйсфинктерсмыкаетсянеполностью. Зубчатая линия на уровне пищеводного отверстия диафрагмы.Желудок натощак обычной формы и размеров, содержит слизь, желчь.Перистальтика равномерная. Слизистая тела и антрального отдела желудкаблестящая, розового цвета, очагово гиперемирована. Привратник проходим,зияет, обычной формы, не деформирован.86Луковица двенадцатиперстной кишки незначительно деформирована кверхуи кпереди.
Слизистая луковицы выражено гиперемирована, отечна. На переднейстенке имеется острая язва округлой формы, размерами до 0,6 см в диаметре, сдномдо0,1см,днополностьюпокрытофибрином,свыраженнымперифокальным воспалением вокруг.Постбульбарныйотделдвенадцатиперстнойкишкибезизменений,содержит желчь. Большой дуоденальный сосочек в типичном месте, безпризнаков воспаления.Заключение: Острая язва луковицы двенадцатиперстной кишки, Forrest III.Рефлюкс-эзофагит 1 степени по Савари-Миллеру. Недостаточность кардии.Острый гастрит. Выраженный бульбит.УЗИ щитовидной железы: Эхографические признаки сочетания диффузныхизменений щитовидной железы с очаговыми изменениями (тиреоидит? узловойзоб?)УЗИ органов брюшной полости: Эхографические признаки диффузныхизменений поджелудочной железы.Антиген Helicobacter pylori в кале: положит.В результате обследования пациентке был выставлен диагноз:Основное заболевание: Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки:острая язва луковицы, впервые выявленная, H.pylori – ассоциированная.Сопутствующие заболевания: Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь:рефлюкс-эзофагит 1 степени по Savary Miller.
Хронический гастрит, фазаобострения. Первичный гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит.Терапия, проводившаяся в отделении: омепразол 20 мг 2 раза в сутки,метронидазол 500 мг 3 раза в сутки, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, ганатон50 мг 3 раза в сутки, левотироксин 100 мкг в сутки. Длительность приемаэрадикационной терапии – 14 дней.При контроле эрадикации через 4 недели после окончания эрадикационнойтерапии: Антиген Helicobacter pylori в кале: положит.Таким образом, эрадикация H.pylori не была достигнута.87Баллы по анкетированию GSRS после лечения: общий балл – 18; диарейныйсиндром – 6, диспептический синдром – 4, констипационный синдром – 3,синдром абдоминальной боли – 2, рефлюксный синдром – 3.Результаты фенотипирования CYP2C19 в моче на четвертый день терапии:5-гидроксиомепразол/омепразол = 1,57; концентрация омепразола: 339,99 нг/мл;концентрация 5-гидроксиомепразола: 535,27 нг/мл.Результаты фармакогенетического тестирования пациентки представлены вТаблице 3.15.Таблица 3.15Фармакогенетическое тестированиеИзучаемый генCYP2C19ПолиморфизмРезультат681 G>A (CYP2C19*2)GG636 G>A (CYP2C19*3)GG-806 C>T (CYP2C19*17)TTЗаключение:У пациентки выявлен генотип CYP2C19*17/*17, носительство которогоассоциировано с ускоренной биотрансформацией ингибиторов протонной помпы.Таким образом, неэффективность эрадикации H.pylori у данной пациенткиможет быть связана как с возможной резистентностью штамма H.pylori кметронидазолу, достигающей 50% и более в России [Исаева Г.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
