Диссертация (1140686), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Не было выявлено значимых различий в приемедругих препаратов сопутствующей терапии между группами пациентов погенотипам ABCB1 (тест Фишера p>0,05).2.2 Характеристика исследований, включенных в мета-анализЦельюмета-анализабылообъединитьрезультатыисследований,проведенных на популяции славян, чтобы ответить на следующий вопрос:«Влияет ли генотип по CYP2C19 на эффективность эрадикации H. pylori прииспользовании стандартной тройной терапии с ИПП у взрослых пациентов славян с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки?»Поиск исследований для включения в мета-анализ проводился в марте 2016года с использованием российских и международных баз данных. Поискотечественных исследований проводился в базах Российского индекса научногоцитирования(РИНЦ)(www.elibrary.ru)иGoogleАкадемии(www.scholar.google.ru) по ключевым словам "CYP2C19", "ингибиторы протоннойпомпы", "язвенная болезнь" и "Helicobacter pylori" (56 статей в Google Академия)и "CYP2C19", "язвенная болезнь" и "Helicobacter pylori" (73 статьи в РИНЦ).Также проводился поиск в базе данных авторефератов диссертаций (29 рефератовв www.dissercat.com), ручной поиск в материалах журнала «Экспериментальная иклиническая гастроэнтерология» за 2014-2015 годы, а также высылались запросы54по электронной почте авторам статей, в которых имелся недостаток первичныхданных.Поиск зарубежных исследований на славянах проводился в зарубежной базеданных Medline PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) с применением ключевыхслов «CYP2C19», «cytochrome P450» «proton pump inhibitor», «Helicobacter pylori».В результате было получено 245 статей, из них при применении ограничениятолько на клинические исследования («Clinical trial») было получено 95исследований, которые были просмотрены на предмет соответствия критериямвключения.Критериями включения в мета-анализ были: оригинальное исследование,возраст обследуемых старше 18 лет, подтвержденный диагноз язвенной болезнижелудка или двенадцатиперстной кишки у включенных в исследованиепациентов, подтверждение ассоциации язвенной болезни с H.pylori, наличиерезультатовгенотипированияпо CYP2C19 с определениемCYP2C19*2,CYP2C19*3 аллельных вариантов, применение схемы стандартной тройнойтерапии,наличиерезультатовэрадикациивгруппахсразличнымиполиморфизмами по CYP2C19, проведение исследования на популяции славян(Россия, Украина, Белоруссия, Польша, Болгария, Сербия, Чехия, Словакия,Словения, Хорватия, Черногория).
Критериями исключения служили: обзорныестатьи, представление результатов исследований в относительных величинах (впроцентах) вместо абсолютных численных первичных данных, дублирующиепубликации.В результате поиска релевантных исследований для включения в метаанализ было отобрано 4 работы, насчитывающие 622 пациента с язвеннойболезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, опубликованные в период с 2008по 2015 год, из которых три представлено российскими исследованиями и одно –исследованием из Польши [Елохина Е.В. и др., 2015; Оганесян Т.С., 2008;Корнюков Г.В., 2008; Gawrońska-Szklarz B. et al., 2010].В исследованиях, включенных в мета-анализ, диагноз язвенной болезниустанавливался по данным эзофагогастродуоденоскопии, обнаружение H. pylori55проводилось как минимум двумя методами (быстрый уреазный тест игистобактериоскопия).
Контроль эрадикации проводился как минимум двумяметодами (быстрый уреазный тест и гистобактериоскопия). В исследованииКорнюкова Г.В. дополнительно к вышеуказанным методам применяласьцитологическая диагностика H. pylori как для первичного обнаружения H. pylori,так и для контрольного обследования.
В польском исследовании для контроляэрадикации применялся комплекс из трёх методов обнаружения H.pylori: быстрыйуреазный тест, гистобактериоскопия и 13C-дыхательный тест.В трёх российских исследованиях применялась эрадикационная схема,состоящая из ингибитора протонной помпы (омепразол – 400 пациентов,лансопразол – 52 пациента, эзомепразол – 31 пациентов) в стандартных дозах(омепразол – 20 мг, лансопразол – 30 мг, эзомепразол – 20 мг) 2 раза в сутки,амоксициллина 1000 мг 2 раза в сутки и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки,назначаемая на 7-10 дней. В польском исследовании, где участвовало 139пациентов, использовалась следующая схема эрадикации на 7 дней: пантопразол40 мг 2 раза в сутки, амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки, метронидазол 500 мг 2раза в сутки.В трёх российских исследованиях определялись аллельные вариантыCYP2C19*2 и CYP2C19*3. В польском исследовании дополнительно изучалсяCYP2C19*17 аллельный вариант.
В связи с невозможностью дифференцироватьбыстрыхметаболизатороввроссийскихисследованиях,пациентыбылиразделены на три группы по результатам генотипирования по CYP2C19:нормальные метаболизаторы (генотипы: CYP2C19*1/*1, CYP2C19*17/*17 иCYP2C19*1/*17), промежуточные метаболизаторы (генотипы: CYP2C19*1/*2 иCYP2C19*2/*17),медленныеметаболизаторы(генотипCYP2C19*2/*2).Фактически группа нормальных метаболизаторов также включила в себяпациентов с генотипом быстрых метаболизаторов.Информация о включенных исследованиях суммирована в Таблице 2.12.56Таблица 2.12Обзор исследований, включенных в мета-анализАвторыСхемаКоличествоГенотип по CYP2C19исследованиятерапиипациентов(эрадикация успешна/всего)Оганесян Т.С.НМПМММ7843/669/111/115361/8648/625/5ПАМ13975/10626/312/2ОАК252ОАККорнюков Г.В.*GawrońskaSzklarz B.
с соавт.Елохина Е.В. ссоавт.**ОАК,ЛАК, ЭАК156/22823/24Примечание: О – омепразол, Л – лансопразол, Э – эзомепразол, П – пантопразол,А – амоксициллин, К – кларитромицин, М –метронидазол, НМ-нормальныеметаболизаторы, ПМ – промежуточные метаболизаторы,ММ – медленные метаболизаторы.*Включена выборка только по европеоидам.**Включена выборка пациентов, принимающих омепразол.Результаты эрадикации H.pylori в зависимости от генотипа по CYP2C19были представлены в двух российских (за исключением работы Елохиной Е.В. ссоавт.) и в польском исследованиях.
В работе Елохиной Е.В. с соавт.представленынормальныхрезультаты(уавтораэрадикацииназываютсяH.pyloriв«быстрыми»)объединеннойигруппепромежуточныхметаболизаторов, в связи с чем использование материалов данной работы былоограничено. Также в указанной работе имеются первичные данные лишь дляподгруппы омепразола, в то время как данные по подгруппам рабепразола иэзомепразола представлены в процентах и также не могут учитываться в данноммета-анализе.572.3 Характеристика пациентов, включенных в популяционную частьВпопуляционнуючастьработыбыловключено971заключениефармакогенетического тестирования по CYP2C19, выполненное в течение двухлет (октябрь 2011 года – октябрь 2013 года), у российских больных язвеннойболезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, обратившихся за медицинскойпомощью в Москве.
Среди пациентов было 428 (44%) мужчин и 543 (56%)женщины в возрасте от 15 до 88 лет. Средний возраст пациентов составил44,6±11,9 лет.2.4 Определение полиморфизмов генов CYP2C19 и ABCB1Выборпациентовгенов-кандидатовбылобусловлендляключевойфармакогенетическогорольюизоферментатестированияCYP2C19вметаболизме ингибиторов протонной помпы, противоречивыми результатамиисследования клинического значения полиморфизмов гена CYP2C19 у пациентов,принимающих ИПП, и доказанным влиянием полиморфизмов гена CYP2C19 нафармакокинетику ИПП, а также значением гликопротеина Р на этапе всасыванияингибиторов протонной помпы в кишечнике и влиянием гена ABCB1 наэкспрессию гликопротеина Р на поверхности энтероцитов, противоречивымирезультатами исследования клинического значения полиморфизма C3435T генаABCB1 у пациентов, принимающих ИПП.У каждого пациента, включенного в исследование, проводился забор 6 млцельной крови из локтевой вены в вакуумную пробирку «DNK» (Sunphoria Сo.Ltd, Тайвань) с антикоагулянтом этилендиаминтетраацетатом (К2-ЭДТА).
Заборкрови производился независимо от приема пищи и длительности лечения.Пробирки с кровью замораживались при температуре -70о по Цельсию допроведения анализа.Для выделения ДНК из образцов цельной крови, собранных в пробирки,содержащие ЭДТА, применялся набор реагентов для выделения ДНК на сорбенте(ООО «Синтол», Россия). Набор состоял из лизирующего раствора (реагент длялизиса клеток), отмывочных растворов 1 и 2 (реагенты для отмывки сорбента),58сорбента (реагент для сорбции ДНК), элюирующего раствора (раствор длярастворения ДНК).Выделение ДНК проводилось в боксах микробиологической безопасности«Ламинар-С» (ЗАО «Ламинарные системы», Россия) в четыре этапа:1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
