Диссертация (1140686)
Текст из файла
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГООБРАЗОВАНИЯ ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИИ.М. СЕЧЕНОВА МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ(СЕЧЕНОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)На правах рукописиДенисенко Наталья ПавловнаОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ЯЗВЕННОЙБОЛЕЗНЬЮ НА ОСНОВЕ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГОТЕСТИРОВАНИЯ14.01.04 - Внутренние болезни14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакологияДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степени кандидата медицинских наукНаучные руководители:доктор медицинских наук, профессор Сизова Ж.М.член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук,профессор Сычев Д.А.Москва 20172ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ .................................................................................................................. 4ГЛАВА 1.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .......................................................................... 151.1 Распространенность язвенной болезни в России............................................. 151.2 Метаболизм ИПП и генетические полиморфизмы CYP2C19 ........................ 151.3 Генотипирование пациентов по CYP2C19 ....................................................... 201.4 Фенотипирование пациентов по CYP2C19 ......................................................
231.5 Преимущества применения фармакогенетического тестирования поCYP2C19 у пациентов, принимающих ИПП .......................................................... 271.6 Генотипирование пациентов по ABCB1 ........................................................... 311.7 Мета-анализы, изучающие влияние полиморфизмов CYP2C19 наэффективность эрадикации H.pylori........................................................................
351.8 Распространенность полиморфизмов CYP2C19 в мировой популяции ....... 38ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ .................................................................. 402.1 Характеристика пациентов, включенных в клиническую часть .................... 412.2 Характеристика исследований, включенных в мета-анализ .......................... 532.3 Характеристика пациентов, включенных в популяционную часть ............... 572.4 Определение полиморфизмов генов CYP2C19 и ABCB1............................... 572.5 Фенотипирование CYP2C19 в моче методом высокоэффективнойжидкостной хроматографии с масс-спектрометрией ............................................
632.6 Статистическая обработка результатов ............................................................ 66ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ...................................................... 683.1 Результаты генотипирования пациентов с язвенной болезнью желудка идвенадцатиперстной кишки по CYP2C19 и ABCB1.............................................. 683.2 Оценка взаимосвязи между фенотипированием и генотипированиемCYP2C19 у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстнойкишки .......................................................................................................................... 723.3 Оценка взаимосвязи между клиническими особенностями теченияязвенной болезни у пациентов и их генотипом по CYP2C19...............................
8033.4 Оценка взаимосвязи между клиническими особенностями теченияязвенной болезни у пациентов и их генотипом по ABCB1 .................................. 913.5 Оценка качества жизни по опроснику тяжести гастроэнтерологическихсимптомов GSRS у пациентов с язвенной болезнью до и после лечения ...........
923.6 Мета-анализ эффективности эрадикационной терапии на основе ИПП упациентов-славян с язвенной болезнью в зависимости от носительстваполиморфизмов CYP2C19 ........................................................................................ 993.7 Популяционное исследование распространенности полиморфизмовCYP2C19 среди российских пациентов с язвенной болезнью желудка идвенадцатиперстной кишки ...................................................................................
104ЗАКЛЮЧЕНИЕ ....................................................................................................... 109ВЫВОДЫ ................................................................................................................. 114ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.................................................................
116СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ..................................................................................... 117СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ....................................................................................... 118ПРИЛОЖЕНИЕ ....................................................................................................... 1304ВВЕДЕНИЕАктуальность темы диссертацииЯзвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки является широкораспространеннымзаболеванием,длякоторогохарактерныобострения,снижающие качество жизни пациентов, а возможные осложнения требуютгоспитализации, нередко хирургического или эндоскопического вмешательства иявляются угрожающими для жизни. Язва желудка и двенадцатиперстной кишкиобнаруживается у 1 миллиона 276 тысяч жителей Российской Федерации (поданным Департамента мониторинга, анализа, и стратегического развитияздравоохранения Министерства здравоохранения РФ и ФГБУ «Центральныйнаучно-исследовательскийинституторганизациииинформатизацииздравоохранения», [Александрова Г.А.
и др., 2016]).В последние годы отмечается снижение частоты госпитализаций пациентовс неосложненной язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, приэтомувеличиваетсяколичествопациентов,которыхгоспитализируютсосложненными формами язвенной болезни [Ивашкин В.Т. и др., 2016].Ингибиторы протонной помпы (ИПП) признаны основными препаратами длялечения язвенной болезни, в том числе ассоциированной с Helicobacter pylori.Эффективность лечения зависит от ряда факторов, из которых немаловажноезначение имеют индивидуальные особенности пациентов, которые заключаются вгенетически обусловленной активности ферментов биотрансформации и белковпереносчиков, участвующих в процессе транспорта ингибиторов протоннойпомпы [Сычев Д.А., 2011; Кукес В.Г.
и др., 2015]. Полиморфизмы генов системыцитохрома Р-450 и гликопротеина Р обуславливают высокую вариабельностьфармакокинетики и фармакодинамикиингибиторов протонной помпы упациентов-носителей данных полиморфизмов. При применении ингибиторовпротонной помпы в стандартной дозе у носителей отдельных генетических5полиморфизмов возможен неудовлетворительный ответ на терапию, что былопоказано в многочисленных исследованиях [Shirai N., 2001; Furuta T.
et al.,Clin.Pharmacol.Ther, 2001; Кучерявый Ю.А., 2009]. Тем не менее, в литературесуществуют противоречивые результаты исследований и мета-анализов, которыеговорят об отсутствии связи между фармакогенетическими особенностямипациентов и ответом на терапию ингибиторами протонной помпы, чтообуславливаетнеобходимостьдальнейшегоизученияданнойпроблемы.Открытым остается вопрос о роли фармакогенетических маркеров (CYP2C19,ABCB1) в прогнозировании особенностей клинического течения язвеннойболезни, а также использовании других фармакогенетических маркеров дляпрогнозирования эффективности терапии ингибиторами протонной помпы.
Всвязи с этим, изучение взаимосвязи результатов фенотипирования с генотипамипо CYP2C19, исследование связи клинических особенностей пациентов сгенотипами по CYP2C19 и ABCB1, проведение мета-анализа исследований,изучавших связь генетических полиморфизмов цитохрома Р-450 и эффективностиэрадикацииHelicobacterpylori,атакжеизучениераспространенностигенетических полиморфизмов цитохрома Р-450 2С19 представляет актуальностьданной работы.Степень разработанности проблемыИмеющиесявлитературеданныеосвязифармакогенетическихособенностей пациентов и ответа на ИПП представляют в основном отдельныеретроспективные исследования, результаты которых противоречивы.
Многиеисследователи показали значимость полиморфизмов CYP2C19 и ABCB1 вфармакокинетикеифармакодинамикеИПП,атакжевэффективностиэрадикационной терапии [Furuta T. et al., Clin Pharmacol Ther, 2007; Padol S. et al.,2006]. Тем не менее, в ряде других работ, в том числе мета-анализах, таких связейне было установлено [McNicholl A.G. et al., 2012]. Несмотря на то, что врекомендациях Маастрихт V приводится утверждение о том, что ответ на ИПП взначительной мере обусловлен полиморфизмами CYP2C19 и ABCB1, в данныхрекомендациях, наряду с другими российскими и зарубежными рекомендациями,6не содержится указаний о необходимости внедрения фармакогенетическоготестирования в клиническую практику [Malfertheiner P.
et al., 2017]. Требуютсякрупные проспективные исследования с участием пациентов различных расовыхиэтническихгрупп,фармакогенетическихкоторыеособенностейпомогутрешитьпациентовсвопросязвеннойовлиянииболезньюнаэффективность терапии ИПП и тактике по коррекции терапии (в отношении дозыили смены препарата внутри группы) в зависимости от обнаруженныхполиморфизмов, а также других особенностей пациентов.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
