Автореферат (1140685), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Частотавстречаемости аллельных вариантов: CYP2C19*17 – 19,1%, CYP2C19*2 – 14,0%,CYP2C19*3 – 0,7%, T ABCB1 – 52%.Оценка взаимосвязи между фенотипированием и генотипированием CYP2C19у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишкиРезультаты фенотипирования CYP2C19 по 5-гидроксиомепразол/омепразол в мочеу 59 больных язвенной болезнью, генотипированных по CYP2C19, представлены наРисунке 1.11Медиана МО в моче32,521,951,51,401,0310,50Норма льныемета болиза торыБыстрыемета болиза торыПромежуточные имедленныемета болиза торыГруппы пациентов по генотипам CYP2C19Рисунок 1. Медиана метаболического отношения5-гидроксиомепразол/омепразол в моче у пациентов сразличными генотипами по CYP2C19Было обнаружено статистически достоверное различие по метаболическомуотношению (5-гидроксиомепразол/омепразол) в моче (тест Манна-Уитни) междунормальными и быстрыми метаболизаторами (p=0,001), а также при множественномсравнении в тесте Крускала-Уоллиса (p=0,005) (Таблица 3).Таблица 3Различия в метаболическом отношении(5-гидроксиомепразол/омепразол) в моче у носителей различных фенотипов,предсказанных по генотипу по CYP2C19Группы по фенотипу, предсказанному поРазличия по метаболическомугенотипу CYP2C19отношению в мочеНМ vs БМp=0,001ПМ+ММ vs НМp=0,105БМ vs ПМ+ММp=0,132НМ vs БМ vs ПМ+ММp=0,005Оценка взаимосвязи между клиническими особенностями течения язвеннойболезни у пациентов и их генотипом по CYP2C19Проводился поиск ассоциации генотипов по CYP2C19 и клинических данныхпациентов с помощью точного критерия Фишера (Таблица 4).12Таблица 4Распределение пациентов по генотипам по CYP2C19 и клиническим показателямПараметрГенотип по CYP2C19НМБМИтогоТестФишераПМ+ММЛокализацияжелудок94821язвыДПК1713838Наличиене было20111344обострений ЯБбыли75214Осложнения ЯБне было19171349в анамнезебыло113519p=0,29p=0,49p=0,26Не было обнаружено статистически значимых различий в распределении генотиповпо CYP2C19 у пациентов в зависимости от локализации язвы в желудке или вдвенадцатиперстной кишке (из анализа исключены пациенты с локализацией язвы и вжелудке, и в двенадцатиперстной кишке), наличия обострений язвенной болезни послеустановления диагноза (из анализа исключено 10 пациентов с впервые диагностированнойязвенной болезнью), наличия осложнений язвенной болезни в анамнезе (p>0,05).Оценка взаимосвязи между клиническими особенностями течения язвеннойболезни у пациентов и их генотипом по ABCB1Проводился поиск ассоциации генотипов по ABCB1 и клинических данныхпациентов с помощью точного критерия Фишера (Таблица 5).Таблица 5Распределение пациентов по генотипам по ABCB1 иклиническим показателямПараметрГенотип по C3435TИтогоФишераABCB1CCCTTTжелудок511521ДПК7181338Наличие обостренийне было10231144ЯБбыли37414Осложнения ЯБ вне было8281349анамнезебыло77519Локализация язвы13Тестp=0,73p=1,00p=0,17Не было обнаружено статистически значимых различий в распределении генотиповCC, CT и TT по C3435T ABCB1 у пациентов в зависимости от локализации язвы вжелудке или в двенадцатиперстной кишке, наличия обострений язвенной болезни послеустановления диагноза, наличия осложнений язвенной болезни в анамнезе (p>0,05).Оценка качества жизни по опроснику тяжести гастроэнтерологическихсимптомов GSRS у пациентов с язвенной болезнью до и после леченияВ анкетировании по опроснику GSRS приняло участие 23 (33,8% от общейвыборки) пациента (Таблица 6).Таблица 6Баллы по опроснику GSRS до и после лечения у пациентов с язвенной болезньюПараметрДо леченияПосле леченияТест УилкоксонаОбщий балл по GSRS27,26 ± 10,9424,74 ± 9,02p=0,21Диарейный синдром3,65 ± 1,535,00 ± 3,21p=0,04Диспептический синдром8,83 ± 4,336,00 ± 3,28p=0,004Констипационный синдром4,43 ± 2,275,09 ± 2,92p=0,33Абдоминальная боль4,70 ± 2,534,22 ± 3,01p=0,29Рефлюксный синдром5,70 ± 3,214,43 ± 1,93p=0,04Не получено достоверных различий в общем балле по опроснику GSRS упациентов с язвенной болезнью до и после лечения (Z=-1,25, p=0,21) без учетаносительства генетических полиморфизмов по CYP2C19 и ABCB1.Средние баллы по диспептическому и рефлюксному синдромам оказалисьдостоверно ниже после лечения, что может говорить об эффективности лечения ИПП.Средний балл по диарейному синдрому оказался достоверно выше после лечения, чтоможет свидетельствовать о развитии неблагоприятных побочных реакций на терапию, втом числе на эрадикационную терапию.При анализе ассоциаций общего балла как до лечения, так и после лечения поопроснику GSRS и генотипа по CYP2C19 не было получено статистически достоверныхразличий в тесте Манна-Уитни, а также при множественном сравнении в тесте КрускалаУоллиса (p>0,05).
При анализе ассоциаций общего балла по опроснику GSRS и генотипапо C3435T ABCB1 также не было получено статистически достоверных различий(p>0,05).14Мета-анализ эффективности эрадикационной терапии на основе ИПП упациентов-славянсязвеннойболезньювзависимостиотносительстваполиморфизмов CYP2C19Пациенты, относящиеся к промежуточным и медленным метаболизаторам поCYP2C19, были объединены в группу ПМ+ММ.
При сравнении эффективностиэрадикационной терапии в группе нормальных метаболизаторов с объединенной группойПМ+ММ по данным трех исследований, в которые вошло 370 пациентов, оказалось, чтошансы на успешную эрадикацию в общей группе ПМ+ММ достоверно выше в 1,9 раз, чему нормальных метаболизаторов (OR=1,90, 95%CI: 1,08–3,34, p=0,03) (Рисунок 2).Гетерогенность данных отсутствовала (I2= 0%, p = 0,74).Рисунок 2. Форест график сравнения эффективности эрадикации H.
pylori междунормальными метаболизаторами (НМ) и объединенной группой промежуточных имедленных метаболизаторов (ПМ+ММ) по CYP2C19Пациенты, относящиеся к нормальным и промежуточным метаболизаторам поCYP2C19, были объединены в группу НМ+ПМ. Для сравнения эффективностиэрадикации H. pylori в группе медленных метаболизаторов с объединенной группойНМ+ПМ, было отобрано четыре исследования, включающие 622 пациента. Порезультатам мета-анализа, шансы на успешную эрадикацию H. pylori у медленныхметаболизаторов оказались в 5,5 раз выше, чем в объединенной группе НМ+ПМ (Рисунок3) (OR=5,48, 95%CI: 1,51–19,93, р=0,01).
Гетерогенность данных отсутствовала (I2= 0%, p= 0,66).15Рисунок 3. Форест график сравнения эффективности эрадикации H. pylori междумедленными метаболизаторами (ММ) и объединенной группой нормальных ипромежуточных метаболизаторов (НМ+ПМ) по CYP2C19Популяционное исследование распространенности полиморфизмов CYP2C19среди российских пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстнойкишкиРезультаты анализа заключений по направлениям на фармакогенетическоетестированиепоCYP2C19971пациентасязвеннойболезньюжелудкаидвенадцатиперстной кишки представлены в Таблице 7.Таблица 7Распространённость полиморфизмов по CYP2C19среди пациентов с язвенной болезньюФенотип по CYP2C19Генотип поКоличествоCYP2C19пациентов*1/*1317*1/*2165Промежуточные*2/*1778метаболизаторы*1/*37*3/*171*2/*214*3/*31*2/*32Быстрые*1/*17320метаболизаторы*17/*1766НормальныеметаболизаторыМедленныеметаболизаторыИтогоЧастота, %31732,6525125,85171,7538639,75Обнаруженные частоты генотипов, представленные в Таблице 7, находятся всоответствии с уравнением Харди-Вайнберга, p>0,05 (CYP2C19*2: р=0,17; CYP2C19*17:16р=0,29), за исключением генотипов по аллельному варианту CYP2C19*3, для которыхсоответствие уравнению Харди-Вайнберга не соблюдается, вероятно, в связи с низкойчастотой данного аллельного варианта у европеоидов.
Частота аллельных вариантовсоставила: для CYP2C19*17 – 27,4%, что соответствует наиболее высоким показателямраспространенности данного полиморфизма среди европейцев, для CYP2C19*2 – 14,0%,для CYP2C19*3 – 0,6%, что соответствует литературным данным по европеоидам.Наиболее частым оказался генотип быстрых метаболизаторов по CYP2C19.Предлагается рассмотреть место фармакогенетического тестирования по CYP2C19в оптимизации фармакотерапии больных язвенной болезнью, ассоциированной сHelicobacter pylori (Рисунок 4).Рисунок 4. Возможное место фармакогенетического тестирования по CYP2C19в оптимизации фармакотерапии пациентов с язвенной болезнью17Предложенный подход к оптимизации фармакотерапии пациентов с язвенной болезньютребует верификации в проспективных исследованиях и основан на РекомендацияхМаастрихт V 2016 года, Клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологическойассоциации по диагностике и лечению язвенной болезни 2016 года, РекомендацияхГолландской рабочей группы по фармакогенетике Королевской Голландской ассоциацииклинических фармацевтов 2011 года и собственных результатах исследования влиянияполиморфизмов CYP2C19 на эффективность тройной эрадикационной терапии на основеингибиторов протонной помпы у пациентов-славян с язвенной болезнью в мета-анализе[Ивашкин В.Т.
и др.; 2016; Malfertheiner P. et al.; 2016; Swen J.J. et al., 2011].Полученные в нашем исследовании данные могут быть приняты во внимание дляповышения эффективности терапии ИПП, особенно омепразолом, у пациентов с язвеннойболезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.
Данные по распространенностиаллельных вариантов и генотипов CYP2C19 на крупной выборке пациентов с язвеннойболезнью желудка и двенадцатиперстной кишки могут быть полезны в дальнейшихпопуляционных исследованиях.ВЫВОДЫ1. Установлены достоверные различия по метаболическому отношению (5гидроксиомепразол/омепразол)вмочемеждунормальнымиибыстрымиметаболизаторами по CYP2C19 (p=0,001), а также при множественном сравнении трёхгрупп: нормальных, быстрых и объединенной группы промежуточных и медленныхметаболизаторов по CYP2C19 (p=0,005).
У носителей аллельного варианта CYP2C19*17получены достоверно более высокие показатели метаболического отношения 5гидроксиомепразол/омепразол в моче по сравнению с не-носителями CYP2C19*17(p=0,006).2. Выявлено отсутствие связи между клиническими данными пациентов сязвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (локализацией язвы,обострениями в анамнезе, наличием осложнений язвенной болезни) и генотипом поCYP2C19 (p>0,05).3. Показано отсутствие связи между клиническими данными пациентов сязвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (локализацией язвы,обострениями в анамнезе, наличием осложнений язвенной болезни) и генотипами CC, CTи TT по C3435T ABCB1 (p>0,05).4. Получено отсутствие достоверных различий в общем балле по опросникуGSRS, оценивающему качество жизни у гастроэнтерологических пациентов, у пациентов18с язвенной болезнью до лечения и через 1,5 месяца после начала лечения в общей выборкебез учета носительства генетических полиморфизмов по CYP2C19 и ABCB1 (p=0,21).Выявлены достоверные различия в баллах по диарейному (p=0,04), диспептическому(p=0,004) и рефлюксному (p=0,04) синдромам у пациентов с язвенной болезнью до и послелечения в общей выборке без учета носительства генетических полиморфизмов поCYP2C19 и ABCB1, при этом средние баллы по диспептическому и рефлюксномусиндромам оказались достоверно ниже после лечения, средний балл по диарейномусиндрому оказался достоверно выше после лечения.
Показано отсутствие различий вобщем балле по анкетированию GSRS до и после лечения у носителей полиморфизмов поCYP2C19 и C3435T ABCB1.5. По результатам мета-анализа установлено, что шансы на успешнуюэрадикацию в объединенной группе медленных и промежуточных метаболизаторов поCYP2C19 в 1,9 раз выше, чем у нормальных метаболизаторов по CYP2C19 (OR=1,90,95%CI: 1,08–3,34, p=0,03; гетерогенность: I2=0%, p=0,74) среди пациентов-славян сязвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. По результатам мета-анализатакже выявлено, что шансы на успешную эрадикацию у медленных метаболизаторов поCYP2C19 более, чем в 5 раз выше (OR=5,48, 95%CI: 1,51–19,93, р=0,01; гетерогенность:I2=0%, p=0,66) по сравнению с объединенной группой промежуточных и нормальныхметаболизаторов по CYP2C19 среди пациентов-славян с язвенной болезнью желудка идвенадцатиперстной кишки.6.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
