Автореферат (1140685), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Исследование было одобрено Локальным этическим комитетомПервого МГМУ им. Сеченова (протокол №02-15 от 18.02.2015). Положения, выносимыена защиту, выводы и рекомендации основаны на результатах исследования, достоверностькоторых подтверждена актом проверки первичного материала (от 26.07.2017).Результаты диссертационного исследования были доложены в виде устногодоклада на VI научно-практической конференции молодых ученых с международнымучастием «Современная медицина: традиции и инновации» (22-23 апреля 2015 года,Москва), XII научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование» (18619 мая 2016 года, Московская область, пос.
Светлые горы), VI Международном ИнтернетКонгрессе специалистов по внутренним болезням Internist (14-17 февраля 2017 года,Москва), XXIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (10-13апреля 2017 года, Москва), IX Всероссийской научно-практической конференции смеждународным участием «Молекулярная диагностика 2017» (18-20 апреля 2017 года,Москва), XIII Конгрессе Европейской ассоциации по клинической фармакологии итерапии (24-27 июня 2017 года, Прага, Чешская республика).Результаты работы были обсуждены на совместном заседании кафедр медикосоциальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии ФГАОУ ВО ПервыйМГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), клиническойфармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России и научноисследовательского центра ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол № 8 от08.09.2017).Личный вклад автораАвторомсамостоятельнопроведенбиблиографическийпоискианализлитературных источников по теме исследования, сбор и анализ клинического материала,статистическая обработка, анализ и обобщение результатов, подготовлены текстдиссертационной работы, а также публикации по основным результатам работы.Внедрение результатов работыРезультаты исследования используются в учебном процессе кафедры медикосоциальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии ИПО Первого МГМУим.
Сеченова (Сеченовский Университет) и кафедры клинической фармакологии итерапииФГБОУДПО«Российскаямедицинскаяакадемиянепрерывногопрофессионального образования» для обучения ординаторов, а также врачей терапевтов иклинических фармакологов, проходящих циклы повышения квалификации.Соответствие паспорту специальностиДиссертационное исследование соответствует формуле специальности 14.01.04«Внутренние болезни» и пунктам 2 и 5 областей исследования данной специальности, атакже формуле специальности 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» ипунктам 12 и 18 областей исследования данной специальности.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 4 статьи врецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией,и 2 статьи в зарубежных изданиях.7Объем и структура диссертацииДиссертационная работа состоит из введения, трех глав, включая обзорлитературы, материалы и методы, результаты собственных исследований и ихобсуждение, заключения, выводов и практических рекомендаций.
Работа изложена на 135страницах печатного текста, содержит 47 таблиц, 12 рисунков. Список литературывключает 97 источников, из них 20 отечественных, 73 зарубежных и 4 ссылки наэлектронные ресурсы.СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫМатериалы и методыИсследование состоит из трёх частей: клинической части, мета-анализа ипопуляционного исследования. Клиническая часть проводилась на базе Городскойполиклиники №2 г. Москвы, Городской поликлиники №108 филиал 3 г. Москвы,терапевтического отделения Больницы Центросоюза РФ г. Москвы, поликлиники иинфекционного отделения ГКБ имени С.П.
Боткина г. Москвы. Поиск исследований длявключения в мета-анализ проводился в базах данных публикаций в сети Интернет, а такжев Центральной научной медицинской библиотеке. Популяционная часть представленазаключениями по направлениям на фармакогенетическое тестирование пациентов сязвеннойболезньюжелудкаилидвенадцатиперстнойкишкимногопрофильногомедицинского холдинга «СМ-Клиника», г.
Москва. Генотипирование пациентов поCYP2C19 и ABCB1 проводилось на базе НИЦ ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России(руководитель: к.б.н. Гришина Е.А., исполнители: Рыжикова К.А., Созаева Ж.А).Фенотипирование пациентов путем определения концентраций омепразола и 5гидроксиомепразола в моче проводилось на базе лаборатории клинической фармакологииФГБУ «ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА (руководитель: к.фарм.н. Смирнов В.В.).Характеристика пациентов, включенных в клиническую частьВ клиническую часть исследования было включено 68 пациентов с язвеннойболезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, принимающих омепразол, из них 24мужчины (35%), 44 женщины (65%).
Средний возраст пациентов составил 53,3±15,0 лет.Критериями включения пациентов в исследование были: наличие письменногоинформированного согласия пациента на участие в исследовании; установленный диагнозязвеннойболезнижелудкаилидвенадцатиперстнойкишкинаоснованиигастродуоденоскопии и анамнеза (состояние обострения или ремиссии; в случае ремиссии– наличие других показаний для приема ИПП); приём омепразола в дозе 20 мг 2 раза всутки в момент включения в исследование и назначение для приема на срок не менее 7дней.
Критериями исключения из исследования были: повышенная чувствительность к8омепразолу или вспомогательным компонентам препарата, смена в процессе леченияомепразола на другой ИПП, прием пациентом нескольких ИПП одновременно,несоблюдениепротоколаисследования,тяжелыесопутствующиезаболевания,сопровождающиеся органной недостаточностью, беременность и период лактации,детский возраст до 18 лет. В момент включения в исследование и спустя 1,5 месяца посленачала лечения (при очном посещении либо по телефону) пациенты проходилианкетирование с использованием опросника GSRS (Gastrointestinal Symptom Rating Scale –шкала оценки желудочно-кишечных симптомов).Характеристика исследований, включенных в мета-анализЦелью мета-анализа было объединение результатов исследований, проведенных напопуляции славян, чтобы ответить на следующий вопрос: «Влияет ли генотип поCYP2C19 на эффективность эрадикации H.
pylori при использовании стандартной тройнойтерапии с ИПП у взрослых пациентов-славян с язвенной болезнью желудка идвенадцатиперстной кишки?» Критериями включения в мета-анализ были: оригинальноеисследование, возраст обследуемых старше 18 лет, подтвержденный диагноз язвеннойболезни желудка или двенадцатиперстной кишки у включенных в исследованиепациентов, подтверждение ассоциации язвенной болезни с H.pylori, наличие результатовгенотипирования по CYP2C19 с определением CYP2C19*2, CYP2C19*3 аллельныхвариантов, применение схемы стандартной тройной терапии, наличие результатовэрадикации в группах с различными полиморфизмами по CYP2C19, проведениеисследования на популяции славян (Россия, Украина, Белоруссия, Польша, Болгария,Сербия, Чехия, Словакия, Словения, Хорватия, Черногория).
Критериями исключенияслужили: обзорные статьи, представление результатов исследований в относительныхвеличинах(впроцентах)вместоабсолютныхчисленныхпервичныхданных,дублирующие публикации.В результате поиска релевантных исследований для включения в мета-анализ былоотобрано 4 работы, насчитывающие 622 пациента с язвенной болезнью желудка идвенадцатиперстной кишки, из которых три являются российскими исследованиями иодно – исследованием из Польши [Елохина Е.В. и др., 2015; Оганесян Т.С., 2008;Корнюков Г.В., 2008; Gawrońska-Szklarz B. et al., 2010].Характеристика пациентов, включенных в популяционную частьВпопуляционнуючастьработыбыловключено971заключениефармакогенетического тестирования по CYP2C19, выполненное в течение двух лет(октябрь 2011 года – октябрь 2013 года), у российских больных язвенной болезньюжелудка и двенадцатиперстной кишки, обратившихся за медицинской помощью в Москве.9Среди пациентов было 428 (44%) мужчин и 543 (56%) женщины в возрасте от 15 до 88 лет(44,6±11,9 лет).Определение полиморфизмов генов CYP2C19 и ABCB1У каждого пациента, включенного в исследование, проводился забор 6 мл цельнойвенозной крови.
Для определения полиморфизмов CYP2C19*2 (G681A, rs4244285),CYP2C19*3 (G636A, rs4986893), CYP2C19*17 (C-806T, rs12248560) и ABCB1 (C3435T,rs1045642) методом полимеразной цепной реакции с детекцией результатов в режимереального времени применялся набор реагентов «ФармакоГенетика Клопидогрел» надетектирующем амплификаторе DTlite (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия).Фенотипирование CYP2C19 в моче методом высокоэффективной жидкостнойхроматографии с масс-спектрометриейЗабор 10,5 мл мочи у 59 пациентов осуществлялся утром между 8 и 9 часами утрапосле трёх дней приема омепразола дважды в день непосредственно перед очереднымприемом препарата натощак на четвертый либо более поздний день лечения. Дляхроматографирования полученных проб применяли хроматограф Agilent 1290 Infinity.МетаболическаяактивностьизоферментаCYP2C19оцениваласьпоотношениюконцентрации основного метаболита 5-гидроксиомепразола, который образуется поддействием CYP2C19, к омепразолу в моче.
Чем больше оказывалось метаболическоеотношение 5-гидроксиомепразол/омепразол в моче, тем выше считалась активностьизофермента CYP2C19.Статистическая обработка результатовСтатистическая обработка данных по клинической и популяционной частям работыпроводилась с помощью пакета SPSS Statistics 22 (IBM, США), для мета-анализа – впрограмме Review Manager версии 5.3.РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕРезультаты генотипирования пациентов с язвенной болезнью желудка идвенадцатиперстной кишки по CYP2C19 и ABCB1Результаты генотипирования представлены в Таблицах 1–2.10Таблица 1Распределение полиморфизмов по CYP2C19среди российских пациентов с язвенной болезньюФенотип по CYP2C19Нормальные метаболизаторыПромежуточные метаболизаторыМедленные метаболизаторыБыстрые метаболизаторыГенотип поКоличествоCYP2C19пациентов*1/*13044,1*1/*21217,6*2/*1734,4*3/*1711,5*2/*223,0*1/*171826,5*17/*1722,968100,0ИтогоЧастота, %Таблица 2Распределение пациентов с язвенной болезнью по полиморфизму C3435T ABCB1ПолиморфизмC3435T ABCB1ГенотипКоличество пациентовЧастота, %CC1522,0CT3551,5TT1826,5Обнаруженные частоты генотипов соответствовали ожидаемым по уравнениюХарди-Вайнберга, p>0,05 (CYP2C19*2: p=0,50; CYP2C19*3: p=0,95; CYP2C19*17: p=0,70;C3435T ABCB1: p=0,80), что свидетельствует о том, что распределение частоты генотиповв данной выборке пациентов отражает их распределение в популяции в целом.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
