Автореферат (1140685)
Текст из файла
На правах рукописиДенисенко Наталья ПавловнаОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮНА ОСНОВЕ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ14.01.04 Внутренние болезни14.03.06 Фармакология, клиническая фармакологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква – 2018Работа выполнена в ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинскийуниверситет имени И.М.
Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)Научные руководители:доктор медицинских наук, профессорСизова Жанна Михайловначлен-корреспондент РАН,доктор медицинских наук, профессорСычев Дмитрий АлексеевичОфициальные оппоненты:Джулай Галина Семеновна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО«Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедрафакультетской терапии, заведующий кафедройКетова Галина Григорьевна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО«Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России,кафедра поликлинической терапии и клинической фармакологии, профессор кафедрыВедущая организация:ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.
И.Разумовского» Минздрава России.Защита состоится «__» ________ 2018 года в __ часов на заседании ДиссертационногоСовета Д 208.040.13 на базе ФГАОУ ВО Первый Московский государственныймедицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовскийуниверситет) по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119034, Москва,Зубовский бульвар, 37/1 и на сайте организации: https://sechenov.ru.Автореферат разослан «__»___________ 2017 г.Ученый секретарь Диссертационного Советадоктор медицинских наук, профессорДроздов Владимир НиколаевичОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы диссертацииЯзвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки обнаруживается у 1,3миллионов жителей Российской Федерации и представляет собой заболевание, длякоторого характерны обострения, снижающие качество жизни пациентов, а возможныеосложнения требуют госпитализации, нередко хирургического или эндоскопическоговмешательства и являются угрожающими для жизни [Александрова Г.А.
и др., 2016].Ингибиторы протонной помпы (ИПП) признаны основными препаратами для лечениябольных язвенной болезнью, в том числе ассоциированной с Helicobacter pylori [ИвашкинВ.Т. и др., 2016]. Эффективность лечения зависит от ряда факторов, из которыхнемаловажное значение имеют индивидуальные особенности пациентов, которыезаключаются в генетически обусловленной активности ферментов биотрансформации ибелков-переносчиков, участвующих в процессе транспорта ингибиторов протоннойпомпы [Сычев Д.А., 2011; Кукес В.Г.
и др., 2015]. Полиморфизмы генов системыцитохромаР-450фармакокинетикиигликопротеинаРифармакодинамикиобуславливаютИППувысокуювариабельностьпациентов-носителейданныхполиморфизмов. При применении ИПП в стандартной дозе у носителей отдельныхгенетических полиморфизмов возможен неудовлетворительный ответ на терапию, чтобыло показано в многочисленных исследованиях [Shirai N., 2001; Furuta T.
et al., 2001;Кучерявый Ю.А., 2009]. Тем не менее, в литературе существуют противоречивыерезультаты исследований и мета-анализов, которые говорят об отсутствии связи междуфармакогенетическими особенностями пациентов и ответом на терапию ингибиторамипротонной помпы, что обуславливает необходимость дальнейшего изучения даннойпроблемы. Открытым остается вопрос о роли фармакогенетических маркеров (CYP2C19,ABCB1) в прогнозировании особенностей клинического течения язвенной болезни, атакже использовании других фармакогенетических маркеров для прогнозированияэффективноститерапииИПП.Сформулированныевышепроблемыопределилиактуальность темы настоящего исследования.Степень разработанности проблемыИмеющиеся в литературе данные о связи фармакогенетических особенностейпациентов с ответом на ИПП представляют в основном отдельные ретроспективныеисследования, результаты которых противоречивы.
Многие исследователи показализначимость полиморфизмов CYP2C19 и ABCB1 в фармакокинетике и фармакодинамикеИПП, а также в эффективности эрадикационной терапии [Furuta T. et al., Clin PharmacolTher, 2007; Padol S. et al., 2006]. Тем не менее, в ряде других работ, в том числе мета3анализах, таких связей не было установлено [McNicholl A.G.
et al., 2012]. Несмотря на то,что в рекомендациях Маастрихт V приводится утверждение о том, что ответ на ИПП взначительной мере обусловлен полиморфизмами CYP2C19 и ABCB1, в данныхрекомендациях, наряду с другими российскими и зарубежными рекомендациями, несодержится указаний о необходимости внедрения фармакогенетического тестирования вклиническую практику [Malfertheiner P. et al., 2017].
Требуются крупные проспективныеисследования с участием пациентов различных расовых и этнических групп, которыепомогут решить вопрос о влиянии фармакогенетических особенностей пациентов сязвенной болезнью на эффективность терапии ИПП и тактике по коррекции терапии (вотношении дозы или смены препарата внутри группы) в зависимости от обнаруженныхполиморфизмов, а также других особенностей пациентов.Цель исследованияОценка значения фармакогенетического тестирования по CYP2C19 и ABCB1 дляпрогнозирования эффективности терапии ИПП у больных язвенной болезнью желудка идвенадцатиперстной кишки.Задачи исследования:1.оценить состояние процесса биотрансформации омепразола по отношениюконцентрации метаболита 5-гидроксиомепразола к концентрации омепразола в моче уносителей различных генотипов по аллельным вариантам CYP2C19*2, CYP2C19*3,CYP2C19*17 среди больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки;2.сопоставить клинические особенности течения язвенной болезни с генотипамипациентов по аллельным вариантам CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 на фонетерапии омепразолом;3.сопоставить клинические особенности течения язвенной болезни с генотипамипациентов по аллельному варианту C3435T ABCB1 на фоне терапии омепразолом;4.сравнить качество жизни пациентов с язвенной болезнью до и после леченияомепразолом, а также сопоставить качество жизни пациентов с их генотипами поаллельным вариантам CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 и C3435T ABCB1;5.провести мета-анализ исследований, проводившихся на популяции славян иизучавших влияние генотипа по CYP2C19 на эффективность эрадикации Helicobacterpylori (H.
pylori) при использовании стандартной тройной терапии на основе ИПП упациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки;6.изучить частоты аллельных вариантов и генотипов по полиморфизмамCYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 у больных язвенной болезнью желудка идвенадцатиперстной кишки, проживающих в Московском регионе.4Научная новизнаВ диссертационном исследовании впервые:1.Изучена связь генотипа по CYP2C19 с фенотипом по методике, основанной наопределении омепразола и его метаболита 5-гидроксиомепразола в моче, у больныхязвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.2.Исследована связь клинических особенностей течения язвенной болезнижелудка и двенадцатиперстной кишки (локализация язвы, наличие обострений иосложнений язвенной болезни в анамнезе) с генотипами пациентов по CYP2C19.3.Оценена связь клинических особенностей течения язвенной болезни желудка идвенадцатиперстной кишки (локализация язвы, наличие обострений и осложненийязвенной болезни в анамнезе) с генотипами пациентов по ABCB1.4.Изучена связь качества жизни пациентов до и после лечения омепразолом сгенотипами по CYP2C19 и ABCB1 пациентов с язвенной болезни желудка идвенадцатиперстной кишки.5.Проведен мета-анализ исследований, изучавших влияние полиморфизмовCYP2C19 на эффективность тройной эрадикационной терапии на основе ИПП упациентов-славян с язвенной болезнью.6.Получены данные о частоте аллельного варианта CYP2C19*17 средипациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки Московскогорегиона России на крупной выборке.Теоретическая и практическая значимость работыДанные о распространенности генотипов по CYP2C19 в Московском регионе,результаты мета-анализа исследований по влиянию полиморфизмов CYP2C19 наэффективность эрадикационной терапии у пациентов-славян с язвенной болезнью, а такжеисследование взаимосвязи клинических и фармакогенетических особенностей пациентов сязвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки могут быть использованы ввидепрактическихрекомендацийдляпрактикующихврачейтерапевтов,гастроэнтерологов и клинических фармакологов для оптимизации терапии ИПП.Основные положения, выносимые на защиту по результатам исследования1.Установлена связь между генотипом по CYP2C19 и метаболическимотношением 5-гидроксиомепразол/омепразол в моче у пациентов с язвенной болезньюжелудка и двенадцатиперстной кишки, принимающих омепразол.
Методику определенияметаболического отношения по омепразолу в моче при дальнейшем усовершенствованииможно рассматривать как перспективный метод фенотипирования CYP2C19.52.Показано отсутствие связи между клиническими данными пациентов сязвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (локализацией язвы, наличиемосложнений язвенной болезни, обострений язвенной болезни в анамнезе) и генотипами поCYP2C19 и ABCB1.3.Получены достоверные различия в баллах по диарейному, диспептическому ирефлюксному синдромам по опроснику GSRS, оценивающему качество жизни угастроэнтерологических пациентов, у пациентов с язвенной болезнью до и через 1,5месяца после начала лечения без учета носительства генетических полиморфизмов поCYP2C19 и ABCB1.
Выявлено отсутствие связи между общим баллом по опроснику GSRSдо лечения и через 1,5 месяца после начала лечения и генотипами по CYP2C19 и ABCB1пациентов с язвенной болезнью.4.Врезультатепроведенногомета-анализавыявлено,чтонормальныеметаболизаторы по CYP2C19 имеют вдвое меньше шансов на успешную эрадикацию H.pyloriпосравнениюсобъединеннойгруппойпромежуточныхимедленныхметаболизаторов по CYP2C19.
Достоверно более высокие шансы (в 5,5 раз) наэффективную эрадикационную терапию получены у медленных метаболизаторов посравнению с объединенной группой нормальных и промежуточных метаболизаторов поCYP2C19.5.Установлена высокая распространенность быстрых метаболизаторов поCYP2C19 в российской популяции пациентов с язвенной болезнью желудка идвенадцатиперстнойфармакогенетическогокишки,чтотестированиясвидетельствуетпоCYP2C19обактуальностивнедрениядляперсонализациитерапииингибиторами протонной помпы.Степень достоверности и апробация результатовРезультаты диссертационной работы получены на достаточных по размерувыборках,сприменениемсертифицированногооборудованиядляпроведениягенотипирования и фенотипирования, а также адекватных методов статистическойобработки данных.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
