Диссертация (1140655), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Это вызывает открывание потенциал-управляемых Са2+-каналов.Ионы Са2+ проникают из внеклеточного пространства в клетку, их уровень впресинаптической части синапса резко увеличивается, что инициируетпроцессэкзоцитоза.(ацетилхолин)диффундируютвСинаптическиесинаптическуючерезвезикулыщель.синаптическуювыделяютМолекулыщель,содержимоеацетилхолинасвязываютсяспостсинаптическими ацетилхолиновыми рецепторами и активируют их.Ацетилхолиновые рецепторы – это лиганд-активируемые ионные каналы,которые открываются для прохождения ионов Na+. Поток ионов Na+изменяет потенциал покоя постсинаптической мембраны нервной илимышечной клетки настолько, что открываются соседние потенциалуправляемые Na+-каналы и возникает потенциал действия.
Однако процесстранспорта везикул ацетилхолина к пресинаптической мембране происходитне спонтанно, а активно с помощью комплекса особых транспортных белков,главным из которых является SNAP-25, синтаксин и синаптобревин.Мишеньюдействияботулиническихтранспортные белки [7, 8].токсиновявляютсяименно40При попадании ботулотоксина в мышцу или другой орган мишень (стоком крови при ботулизме или с лечебной целью при инъекции) молекулытоксинового комплекса достигают нервных терминалей аксонов, далеепроисходит связывание тяжелой цепи токсина с рецепторным белком нанейрональной мембране, путем активного эндоцитоза молекулы токсиновогокомплекса поглощаются внутрь пресинаптического окончания, образуятоксин содержащие везикулы. В везикулах дисульфидный мостик токсинаразрывается, легкая цепь выходит в цитоплазму и, являясь цинк-зависимойпротеазой, необратимо и специфично расщепляет транспортный белокпресинаптическоймембраныSNAP-25,блокируявысвобождениеацетилхолина в синаптическую щель, не нарушая синтеза и депонированияацетилхолина в пресинаптических нервных окончаниях.
Конечным эффектомэтого процесса является стойкая хемоденервация.Несмотря на то, что клеточные эффекты развиваются очень быстро инеобратимо, клиническое миорелаксирующее действие препарата послепроведение инъекции начинает проявляться через несколько дней. Имеютсянаблюдения как мгновенного наступления эффекта, так и отсроченного на 34 нед. Через 1-2 мес после инъекции начинается процесс отрастания новыхнервных терминалей от аксонов, где прежде был блокирован транспортацетилхолина, с образованием новых функционально активных нервномышечных синапсов (так называемый спраутинг (от англ.
sprout – пускатьростки), что приводит в конечном итоге к восстановлению мышечныхсокращений через 3-6 месяцев после инъекции. В гладких мышцах этотэффектдлитсязначительнодольше.Имеютсянаблюденияопродолжительности клинического эффекта после введения БТ в детрузор от6 до 12 месяцев. При локальном введении ботулинический токсин непроникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает существенныхсистемных эффектов [7, 8].Гистологическими исследованиями доказано, что даже после 30повторных инъекций в одну и ту же мышцу не возникает каких либо41значимых изменений, а именно необратимой денервации и атрофии [10, 110,111].Radziszewski и соавт. [112] одними из первых описали применениеботулинического токсина А у больных с идиопатической детрузорнойгиперактивностью и ургентным недержанием мочи и получили успешныерезультаты.B.
Schurch и соавт. [113] в своем исследовании использовали 300 ЕДботулинического токсина А у больных с недержанием мочи вследствиенейрогеннойдетрузорнойгиперактивности,такжесположительнымэффектом.Cмоментапервыхпубликацийовозможностиприменениявнутридетрузорных инъекций ботулинического токсина типа А у даннойкатегории больных и до настоящего времени в доступной литературесуществует ряд публикаций посвящённых вопросам эффективности ибезопасности этого метода лечения у больных с идиопатической инейрогенной детрузорнойгиперактивностью. Также в этих работахоценивают оптимальные дозы ботулинического токсина и варианты введенияпрепарата с точки зрения получения оптимальных результатов лечения [114,115, 116].
В тоже время необходимо отметить, что существует только поодному плацебо контролируемому широкомасштабному исследованию вотношении внутридетрузорного применения ботулинического токсина типаА (препарат Ботокс) у больных с нейрогенной и идиопатической детрузорнойгиперактивностью.Врамкахконтролируемогомеждународного,клиническогомультицентрового,исследованияDIGNITYплацебоприменялиботулинический токсин типа А (Ботокс) у 416 больных с нейрогеннойдетрузорнойгиперактивностьювследствиерассеянногосклерозаиповреждения спинного мозга.
Оценивали эффективность и безопасность 200и 300 Ед Ботокса по сравнению с плацебо. По результатам исследованияоказалось, что 200 и 300 Ед Ботокса эффективнее плацебо и демонстрируют42практическиодинаковыеклиническиерезультаты.Приэтомприиспользовании 300 Ед Ботокса более часто имело место нарушение функцииопорожнения мочевого пузыря. При использовании 200 Ед Ботокса 76 %пациентов отметили статистически значимое уменьшение симптомовнедержания мочи. При этом у 37% больных исчезло ургентное недержаниемочи после первой инъекции Ботокса. Значительное число больных указалина улучшение качества жизни. Максимальное детрузорное давлениеуменьшилось в среднем на32cм водн.
ст. через 6 нед лечения. Важноотметить, что инъекции ботулинического токсина имеют временныйположительный эффект который при использовании дозы 200 Ед длится от 8до 10 мес. По результатам исследования установлено, что повторныеинъекции имеют эффект сравнимый с первой процедурой. Учитывая тотфакт, что некоторые пациенты могут иметь задержку мочеиспускания послевнутридетрузорного введения ботулинического токсина все больные должныбыть обучены методике периодической катетеризации мочевого пузыря.Исследователи считают оптимальным использовать 200 Ед препарата Ботокс,разведённого в 30 мл физиологического раствора. Препарат рекомендуютвводить под общей или местной анестезией при помощи специальных игл вмышцу-детрузор во время цистоскопии, избегая зоны мочепузырноготреугольника и дна мочевого пузыря.
Иглу следует вводить примерно на 2мм вглубь детрузора, производя 30 инъекций по 1 мл (~6,7 ЕД/мл) в точки,расположенные на расстоянии примерно 1 см друг от друга [117].Международное,клиническоемультицентровое,исследованиеALLURAплацебооценивалоконтролируемуюэффективностьибезопасность препарата Ботокс у больных с идиопатической детрузорнойгиперактивностью рефрактерной к применению холинолитиков. 100 ЕдБотокса разводили в 10 мл физиологического раствора. Препарат вводилипри помощи специальных игл в мышцу-детрузор во время цистоскопии,избегая зоны мочепузырного треугольника и дна мочевого пузыря.
Иглувводили примерно на 2 мм вглубь детрузора, производя 20 инъекций по 0,543мл (5 ЕД/мл). Результаты исследования демонстрируют статистическизначимое по сравнению с группой плацебо уменьшение эпизодов ургентногонедержания через 12 нед лечения (на 2,95) и улучшение качества жизни. Втоже время у 6,9 % больных через 2 нед лечения отмечено увеличениеобъёма остаточной мочи. Как правило задержка мочеиспускания исчезаласпонтанно в течении нескольких дней после лечения.
Тем не менее,принимая во внимание это обстоятельство был сделан вывод о том, что всебольные должны быть обучены методике периодической катетеризациимочевого пузыря [109].Эти и другие исследования явились основанием для широкогоприменения ботулинического токсина типа А в лечении больных сгиперактивным мочевым пузырем, не исключая и гиперактивный мочевойпузырь без детрузорной гиперактивности.В клинике урологии РНИМУ им.
Н.И.Пирогова также проводилосьисследование по поводу применения ботулинического токсина типа А убольныхсразличнымиформамигиперактивногомочевогопузыря,рефрактерного к холинолитикам, куда также были включены 6 пациентов сгиперактивным мочевым пузырём без детрузорной гиперактивности.Использовали внутридетрузорные инъекции 100 ЕД ботулиническоготоксина типа А. Оценивали эффективность лечения на основании дневникамочеиспусканий, опросника качества жизни и уродинамических параметров.Положительный эффект отмечен у 66% больныхна протяжении 6 меснаблюдения. Этот факт позволяет надеяться на хорошие перспективылечения данной категории больных при помощи внутридетрузорныхинъекций ботулинического токсина А [118].В последнее время существует предположение, что повышениюэффективностилеченияботулиническимтоксиномАбольныхгиперактивным мочевым пузырём без детрузорной гиперактивности могутспособствовать не внутридетрузорные, а подслизистые, субуротелиальные,инъекции токсина.
Подобное предположение основано на вышеупомянутой44«уротелиальной» теории патогенеза гиперактивного мочевого пузыря бездетрузорной гиперактивности и наличии подслизистых афферентныхструктур, которые могут быть «заблокированы» ботулиническим токсиномтипа А.К сожалению, в настоящее время в литературе встречаются лишьнезначительные данные о подслизистом введении ботулинического токсина.Вот почему, особенно интересным может быть исследование, проведенное вклиниках США и Польши, описывающее опыт применения ботулиническоготоксинаАдляоценкиинтерстициальнымантиноцицептивногоциститом[119].эффектаТринадцатиубольныхженщинамподкратковременной общей анестезией или седацией вводили от 100 до 200 Едпрепаратов Dysport (в Польше) или Botox (в США).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
