Диссертация (1140655), страница 6
Текст из файла (страница 6)
гематоэнцефалический), от чего зависиттяжесть побочных эффектов. Среди М-холинолитиков, применяемых вурологии, представлены обе группы веществ [82].Как уже упоминалось выше, однозначного мнения о применениихолинолитиковдлялечениягиперактивногомочевогопузырябездетрузорной гиперактивности не существует. Это имеет место хотя бы и34потому, что существуют лишь единичные клинические исследования,охватывающие отдельно именно эту группу больных.В 2009 году в США проведено многоцентровое рандомизированноедвойное слепоеплацебо-контролируемое исследование по применениюпрепарата фезотеродина, куда в качестве отдельной группы были включеныбольныесгиперактивныммочевымпузырёмбездетрузорнойгиперактивности.Необходимо отметить, что фезотеродин – это относительно новыйнеселекитвный антимускариновый препарат, разработанный для лечениясимптомовгиперактивногомочевогопузыря[83],ингибирующийсокращения гладких миоцитов детрузора посредством конкурентноговзаимодействиясмускариновымирецепторами[84].Собственнофезотеродин не обладает антимускариновой активностью, но быстрометаболизируется до активного вещества 5-гидроксиметил толтеродин [85].В отличие от толтеродина, который также превращается в 5-гидроксиметилтолтеродин, фезотеродин не подвергается метаболизму в печени.
Вот почемуу пациентов с недостаточностью фермента CYP 2D6 толтеродин обладаетменьшей биодоступностью. Этим же можно объяснить более высокуюэффективность, доказанную клиническими исследованиями, препаратафезотеродин в отношении симптомов гиперактивного мочевого пузыря [86].В исследование были включены 2 группы пациентов, мужского иженского пола, в возрасте от 18 до 78 лет. В первую группу вошли больныегиперактивным мочевым пузырём с детрузорной гиперактивностью, вовторую – больныегиперактивности.гиперактивным мочевым пузырём без детрузорнойОбегруппыполучаливтечениевосьминедельфезотеродин в дозах 4, 8 и 12 мг, после чего симптомы учащенногоургентного мочеиспускания улучшились в равной степени в обеих группахпропорционально дозе препарата.Таким образом, авторы делают вывод о том, что наличие илиотсутствиетакогоуродинамическогопоказателякакдетрузорная35гиперактивность – не повод отказа от М-холиноблокаторов в лечениисимптомов учащенного и ургентного мочеиспускания у таких больных [87].Вероятно, такой вывод продиктован ранее мало известным, «иным»механизмом действия м-холинолитиков.
Yamaguchi O. в своей статье [88]предположил, что данная группа лекарственных веществ действует еще и наактивность афферентных нервных волокон, а не только на степеньсокращений детрузора. На сегодняшний день науке известно о наличиимускариновых рецепторов в уротелии и субуротелиальном пространстве.Таким образом, становится понятно, почему холинолитики эффективны нетольковотношенииидиопатическойинейрогеннойдетрузорнойгиперактивности, но и в отношении гиперактивного мочевого пузыря бездетрузорной гиперактивности.Для подтверждения такой теории Kim Y.
и соавт. в 2005 г. провелиследующее исследование [89]: двум группам подопытных животныхвнутрипузырно вводили растворы высоких и низких (клинических) доз мхолинолитиков. После введения препаратов были оценены основныеуродинамические параметры. В группе, получившей высокие дозы лекарства,было отмечено увеличение цистометрической емкости, интервала междунепроизвольными сокрашениями детрузора, и др. Во второй группе ни одиниз этих параметров не изменился. После этого всем животным былавыполнена инстилляция сильного м-холиномиметика, карбахола. Давноизвестно,чтовнутрипузырныеинстилляциикарбахолапровоцируютнепроизвольные сокращения детрузора [90]. Однако ни в одной группеэффекта карбахола не наблюдалось. Это можно объяснить лишь тем, чтодаже низкие (клинические) дозы м-холинолитиков способны подавитьакитвность холиномиметиков.
То есть они имеют не только детрузорныйантимускариновыйэффект,ноимогутблокироватьмускариновыерецепторы афферентных нервных путей мочевого пузыря.Новыми перспективными препаратами, находящимися в стадииклинических исследований, являются так называемые агонисты бета 3-36адренорецепторов мочевого пузыря. Наиболее известным представителемданной группы является препарат, под названием мирабегрон.
Давноизвестно, что бета-адренорецепторы играют важную роль в расслаблениигладкой мускулатуры детрузора мочевого пузыря [91]. Однако в течениедлительноговременигиперактивноготакоймочевогоподходпузыряневвидуиспользоваливнедостаточныхтерапиизнанийогетерогенности бета-адренорецепторов, присутствия большого количествабета 1 и бета 2 адренорецепторов в важнейших органах, таких как сердце,бронхи и кровеносные сосуды, и отсутствия селективно действующихпрепаратов.
Было проведено большое количество экспериментальныхисследований которые показали, что в мочевом пузыре человека зарасслабление детрузора отвечает адренергический рецептор бета 3, в товремя как у животных также задействован бета 2-адренорецептор [92, 93].Например, вызванное норэпинефрином расслабление детрузора у кроликовопосредовано только бета 2-адренорецептором, а у крыс расслаблениемышцы-сжимателяадренорецепторомконтролируется[93,94].какInvivoбетадействие2,такибета3-агонистовбета3-адренорецепторов на функцию мочевого пузыря изучено на различныхмоделях животных. С использованием цистометрии на модели учащенногомочеиспускания, вызванного введением бодрствующим крысам иботеновойкислоты, было показано, что введение агониста бета 3-адренорецепторовFK175 значительно повышало ёмкость мочевого пузыря [95].
Исследования ссоединением CL316243 показали, что агонист бета 3-адренорецепторовможет улучшать вызванный в экспериментальных условиях синдромгиперактивного мочевого пузыря у крыспредположитьцелесообразность[96, 97, 98], что позволяетпримененияагонистовбета3-адренорецепторов для лечения ургентного мочеиспускания.Подтип бета 3 адренорецепторов является доминантным в детрузоречеловека, что может быть продемонстрировано тем фактом, что расслаблениеполосок мышцы-сжимателя агонистом бета-адренорецептора изопреналином37может быть заблокировано антагонистами бета 3-адренорецепторов, но неантагонистами бета 1 или бета 2-адренорецепторов [93].
На основании этихданных считается, что у людей расслабление детрузора путем активациисимпатическихнервовопосредовано,преимущественно,бета-3-адренорецепторами [99]. Эти данные говорят в пользу вероятной роли бета3-адренорецепторов в стимулировании накопления мочи в мочевом пузыре ипозволяют предположить, что лекарственные препараты, действующие набета 3-адренорецепторы, могут иметь терапевтический потенциал [99, 100].Бета 3-адренорецептор это G-белок-сопряженный рецептор, которыйприсутствуетворганизмечеловекавнебольшомколичестве.Функциональные реакции в организме человека, опосредованные бета 3адренорецепторами, наблюдаются в толстой кишке и детрузоре (вызываетрасслабление), ушках предсердий и желудочке (отрицательный инотропныйэффект) и в клетках бурой и белой жировой ткани (отвечают за лизис).
Посравнению с бета 3-адренорецепторами у животных, особенно грызунов, бета3-адренорецепторы человека имеют другое молекулярное строение.Результаты вышеперечисленных исследований явились основаниемдля создания и использования агонистов бета 3-адренорецепторов вклинической практике. На сегодняшний день имеются данные различныхэтапов клинических исследований агониста бета 3-адренорецепторовпрепаратамирабегрон.эффективности,Важнойбезопасностииработой,переносимостипосвященнойоценкепрепарата,являетсяисследование BLOSSOM (Beta3-adrenoceptor agonist in Lowering OABSymptomsStudycomparedtoOralanti-Muscarinic)[101].Вэтомдвухнедельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследованиипринялиучастиепациенты,страдающиеургентнымиучащенныммочеиспусканием и объединенные в 4 группы: первая группа принималапрепарат мирабегрон в дозировке 100 мг дважды в сутки (n=65), втораягруппа также принимала мирабегрон в дозировке 150 мг дважды в сутки,38третья группа принимала плацебо (n=66) и четвертая группа получалатолтеродин в дозировке 4 мг в сутки (n=64).
В результате было установленоулучшение симптомов учащенного и ургентного мочеиспускания на 17 и18% у больных получавших мирабегрон в дозировке 100 и 150 мг дважды всутки соответственно по сравнению с плацебо (улучшение на 6%) и столтеродином (на 11%).Успешныемирабегронрезультатыявилиськлиническихоснованиемдляисследованийпрепаратаофициальногоразрешенияиспользования этого препарата в качестве лекарственного средства длялечения больных гиперактивным мочевым пузырём [102, 103, 104].Очень часто, к сожалению, эффективность медикаментозной терапиигиперактивного мочевого пузыря оказывается невысокой [105].
В такихслучаях состояние расценивают как гиперактивный мочевой пузырьрефрактерный к медикаментозной терапии и переходят к другим вариантамлечения.Второйрефрактерныхлиниейлекарственныхформахсредств,гиперактивногоприменяемыхмочевогопузыря,приявляетсяботулинический токсин типа А [106-109].Этоприродныйнейропаралитическийагент–продуктжизнедеятельности бактерий Clostridiumbotulinum.В настоящее время в России официально зарегистрировано четыреосновных препарата ботулинического токсина серотипа А – Ботокс (Allergan,США),Диспорт(Ipsen,Франция),Лантокс(LanzhouInstituteofBiologicalProducts, Китай), Ксеомин (Merz, Германия).Принципиальныймеханизмдействияботулиническоготоксиназаключается в пресинаптической блокаде выброса ацетилхолина из нервнойтерминали периферического холинергического синапса.
Ацетилхолин играетважную роль в процессах жизнедеятельности: он принимает участие впередаче нервного возбуждения в ЦНС, вегетативных узлах, окончанияхпарасимпатическихидвигательныхнервов.Ацетилхолинявляется39медиатором нервного возбуждения. Окончания нервных волокон, длякоторыхонслужитрецепторы,медиатором,взаимодействующиеХолинорецепторявляетсяназываютсяснимисложнойхолинергическими,–ахолинорецепторами.белковоймакромолекулой(нуклеопротеидом), локализованной на внешней стороне постсинаптическоймембраны. При этом холинорецептор постганглионарных холинергическихнервов (сердца, гладких мышц, желез) обозначают как м-холинорецепторы(мускариновые), а расположенные в области ганглионарных синапсов и всоматическихнервномышечныхсинапсах–какH-холинорецепторы(никотиновые). Процесс передачи сигнала включает следующие этапы.Потенциал действия, возникающий на участке мембраны нейрона припроведенииэлектрическогоимпульса,достигаетпресинаптическоймембраны.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
