Диссертация (1140655), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Химическая формула солифенацинаДанный препарат относится к группе третичных аммониевыхсоединений.Солифенацинявляетсяспецифическимконкурентнымингибитором мускариновых рецепторов, преимущественно М3подтипа.Также было установлено, что солифенацин имеет низкое или отсутствиесродства к различным другим рецепторам и ионным каналам.Препарат троспия хлоридсуществует в дозировках 5,15 и 30 мг (рис.№5). Он выпускается в виде круглых, двояковыпуклых таблеток, покрытыхоболочкой белогоцвета..Рис. №5. Химическая формула троспия хлорида.64Троспияоснование,хлоридявляетсяпредставляетсобойконкурентнымчетвертичноеантагонистомаммониевоеацетилхолинанарецепторах постсинаптических мембран гладкой мускулатуры. Имеетвысокое сродство к М1- и М3-холинорецепторам. Троспия хлорид оказываеттакженекотороеганглиоблокирующееимиотропноедействие(подобно папаверину).
Не оказывает воздействия на центральную нервнуюсистему, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер.В зависимости от приема одного или двух указанных препаратов мыразделили курс медикаментозной терапии на два этапа. При первичномобращениипациентассимптомамиургентногоиучащенногомочеиспускания и подтверждении диагноза гиперактивный мочевой пузырьбез детрузорной гиперактивности мы назначали препарат солифенацин вдозировке 5 мг в сутки. Данная схема лечения использовалась у всех 67пациентовсроком 12 нед.
В дальнейшем вне зависимости от наличия илиотстутствия положительного эффекта солифенацин отменяли и через 4 недназначали троспия хлорид в дозе 45 мг в сутки сроком 12 нед. Впоследующем всем пациентам добавляли к 45 мг троспия хлорида 5 мгсолифенацина и оценивали результаты комбинированной терапии двумяхолинолитиками через 12 нед лечения. Результаты оценивали сразу поокончаниюприёмакомбинированногопервогоивторогохолинолитика,атакжелечения с учетом данных дневника мочеиспусканий,шкалы измерения силы поызва к мочеиспусканию UUS, индекса качестважизни по шкале EQ-5D, а также оценивали объем остаточной мочи поданным ультразвукового исследования.В случае неэффективности указанной терапии больным предлагалиинъекции ботулинического токсина типа А в стенку мочевого пузыря.2.3.3 Ботулинический токсин типа А.В своей структуре ботулинический токсин содержит нейротоксин и нетоксичные белки.
Нейротоксин состоит из двух полипептидных цепей,соединённых дисульфидным мостиком и одним атомом цинка (рис. № 6).65При помощи тяжелой цепи осуществляется связывание токсина с нейроном,легкая цепь отвечает за разрушение комплекса белков, осуществляющихприкрепление и высвобождение везикул с нейромедиторами при ихвыделении из нервной клетки. Попадая в цитозоль, разные типыботулинического токсина расщепляют разные субстраты. Наример, наиболееизученный ботулинический токсин типа А расщепляет синаптосомный белокSNAP-25.Рис. № 6.
Молекула ботулинического токсина.Дезактивации ботулинического токсина в ткани препятствует высокаямолекулярная масса нетоксичной части. Также за счет этого обеспечиваетсялокальное воздействие токсина, поскольку диффузия в окружающие тканитаких молекул затруднена их размерами. Однако наличие белковых молекулспособствует образованию нейтрализующих антител ко всему комплексуботулиническоготоксина,чтоможетявитьсяпричинойвторичнойрезистентности больных к повторным инъекциям препарата.Действие ботулинического токсина типа А в ткани заключается впресинаптической блокаде высвобожденияацетилхолина из нервнойтерминали периферического холинергического синапса.
Весь процесспроисходит в 4 этапа: 1) связывание – тяжелая цепь ботулинического токсина66связывается с белком-рецептором, расположенным на пресинаптическоймембране; 2) интернализация – проникновение комплекса токсина срецепторомвцитозольпресинаптическойтерминалипосредствомэндоцитоза, где происходит его распад на легкую и тяжелую полипептидныецепи; 3) блокирование – легкая цепь токсина разрушает комплекс белкаSNAP-25,отвечающегозатранспортвезикулсацетилхолиномкпресинаптической мембране, в результате чего сокращение мышечноговолокна становится невозможным; 4) восстановление нервно-мышечнойпередачи – развитие коллатеральных дендритов (спраутинг), формирующихфункциональныесинапсыиихпостепеннаяредукцияпомеревосстановления функции ранее блокированных нервных окончаний.Результатом введения ботулинического токсина типа А являетсявременная хемоденервация мышцы, которая проявляется её расслаблением.Помимо этого известно, что ботулинический токсин типа А снижаетафферентную импульсацию от мышечных веретен, что приводит кподавлениюнервнойактивности,приводящейкспастике[144].Продолжительность хемоденервации поперечно-полосатой мускулатуры дополного восстановления сократительной способности составляет от 3 до 6мес.
В гладкой мускулатуре указанный эффект длится значительно дольше.Активность ботулинического токсина принято измерять в единицах(Ед). Это рассчетное значение, при котором 1 Ед ботулинического токсинатипа А равняется средней летальной дозе (LD50) при внутрибрюшинномвведении мыши.Хранение и разведение препаратов ботулинического токсина типа А.Ботулинический токсина типа А является легко денатурирующейсубстанцией. Поэтому крайне важно точное соблюдение правил хранения иразведения препарата. Препараты ботулинического токсина типа А непродаются в розничной аптечной сети, а доставляются в клинику курьеромотрегиональногодилера.Приэтомпрепараттранспортируетсявспециальных сумках-холодильниках при определённой температуре в67соответствии с рекомендациями фирмы производителя.
Начиная отпроизводителя и заканчивая врачом, непосредственно выполняющиминъекцию, соблюдается непрерывная «холодовая цепь».Препарат разводят стерильным 0,9% раствором хлорида натрия безконсервантов. Поскольку ботулинический токсин хранится под вакуумом,послепроколапробкииглойпроисходитактивноевтягиваниефизиологического раствора из шприца во флакон. При этом необходимоконтролировать, чтобы растворитель вводился во флакон, стекая по стенке, ане струйно на дно, т.к. это может привести к денатурации препарата.
По этойже причине стоит избегать резких встряхиваний флакона. Перемешиваниераствора необходимо выполнять при помощи лёгких вращательныхдвижений флакона до получения однородной прозрачной жидкости. Вразведенном виде препарат представляет собой бесцветную или слегкажелтоватую жидкость. После разведения ботулинический токсин можнохранить в холодильнике при температуре 2° – 8°С не более 4-х часов.2.3.4 Препараты ботулинического токсина типа А.В своей работе мы использовали два коммерческих препаратаботулинического токсина типа А, а именно препарат Ботокс (Аллерган,США) и Лантокс (Китай).
Проведенные фармакологические исследованияпоказали, что 1 Ед ботулинического токсина типа А препарата Ботоксэквивалентна 1 Ед ботулинического токсина типа А препарата Лантокс [145].Это обстоятельство позволило нам использовать указанные препараты всвоей клинической практике и оценивать полученные результаты внезависимости от фирмы производителя, а принимая во внимание толькофармакологические основы дозировки препарата.Препарат Ботокс производится в виде лиофилизированного порошкабелого цвета в вакуумных стеклянных флаконах объемом 10 мл, закрытыхрезиновой пробкой с алюминиевым затвором.
Каждый флакон содержит 10068Ед ботулинического токсина типа А, а так же альбумины плазмы человека(0,5 мг) и натрия хлорид (0,5 мг).Препарат Лантокс также представляет собойлиофилизированный порошок белого цвета, который находится подвакуумом во флаконах объемом 4 мл. Важно отметить, что в отличие отБотокса флаконы Лантокса имеют две дозировки, а именно 50 и 100 Ед.2.3.5 Методика введения ботулинического токсина типа А в детрузор.В настоящее время, после получения результатов клиническихисследований, существуют четкие рекомендации в отношении методикивведения препарата Ботокс в детрузор у больных с идиопатической инейрогенной детрузорной гиперактивностью[109, 117].
Предварительнопроведенные исследования показали, что лучшие результаты обеспечиваеттакойспособразведенияботулиническоготоксина,когда1млфизиологического раствора содержит 10 Ед ботулиническоготоксина типа А.Такой способ разведения используют при введении Ботокса у больных сидиопатической детрузорной гиперактивностью. Основываясь на такихрекомендацияханалогичнуюметодикувведенияпрепаратовботулинического токсина мы использовали в нашей работе у больныхгиперактивным мочевым пузырём без детрузорной гиперактивности. 100 Едботулинического токсина типа А разводили в 10 мл физиологическогораствора. Полученный после разведения раствор вводили по 0,5 мл вдетрузор в 20 точках. При этом принимали во внимание тот факт, что раствордолжен быть равномерно введен в заднюю, а также левую и правую боковыестенки мочевого пузыря (зоны со значительной плотностью нервныхволокон) за исключением верхушки и зоны треугольника Льето. Длядостиженияпоставленнойцелимыиспользовалицистоскопическиеориентиры, такие как устья мочеточников и шейка мочевого пузыря.Проводили две воображаемые линии, которые соединяли шейку мочевогопузыря с устьями левого и правого мочеточников.
Третья воображаемаялиния проходит через шейку мочевого пузыря и середину расстояния между69устьями мочеточников. Таким образом, эти три линии находятся в зонезадней стенки мочевого пузыря. В последующем проводили воображаемыелинии по левой и правой стенкам мочевого пузыря параллельно линиямсоединяющим шейку мочевого пузыря и устья мочеточников на расстоянииот мочеточниковых устьев на 1,5 – 2,0 см (рис. №7А). По направлению отшейки мочевого пузыря к его верхушке в каждую из пяти ранее описанныхлиний выполняли 4 инъекции раствора ботулинического токсина в точкахнаходящихся на удалении 1,0 – 1,5 см от межмочеточниковой складки и нарасстоянии 1,5 – 2,0 см друг от друга (рис.
7Б).Рис.№7А.Схематическоеизображениямествведенияботулинического токсина типа А в стенку мочевого пузыря(цистоскопические ориентиры).Рис. №7Б. Схематическое изображения мест введения ботулиническоготоксина типа А в стенку мочевого пузыря.Учитывая тот факт, что больные гиперактивным мочевым пузырем бездетрузорной гиперактивности являются отдельной категорией больных, мырешили исследовать у них подслизистое применение ботулиническоготоксина типа А. Существуют предположения о том, что у такой категориибольныхподслизистыеинъекциипрепаратамоглибыбытьболееэффективными, чем внутридетрузорные.
Данная гипотеза основана на том,что причина заболевания кроется в “излишней” стимуляции сенсорныхструктур и рецепторов, расположенных в уротелии и подслизистом слое. Всвоейработе мыиспользовали обеметодикидляпроведенияих70сравнительного анализа у больных гиперактивным мочевым пузырем бездетрузорной гиперактивности. Таким образом, всех пациентов, которымвыполнялись инъекции ботулинического токсина типа А мы разделили надве группы. Первой группе больных препарат вводили подслизисто, второй –внутридетрузорно. Больным первой группы, у которых подслизистыеинъекции оказались неэффективными, мы вводили препарат повторновнутридетрузорно.Привыполнениивнутридетрузорныхиподслиистыхинъекцийботулинического токсина типа А мочевой пузырь обычно наполняли дообъема 150 – 200 мл.Объем жидкости в мочевом пузыре, при которойвыполняются инъекции ботулинического токсина, является очень важныммоментом.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
