Диссертация (1140639), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Вряде случаев применяются иммуносупрессоры.Антифосфолипидные антитела (АФА) представляют собой аутоантитела,характеризующиеся гетерогенной специфичностью, направленной на устранениеотрицательнозаряженныхфосфолипидов.Врезультатепроведенныхисследований в крови пациенток с бесплодием неясного генеза были выявленыантикардиолипиновыеаутоиммунныхантитела,заболеванийкоторые[193].могутИзвестно,чтобытьчастьюобщихфосфатидилсерини43фосфатидилэтаноламин имеют большое значение в имплантации.
При этомкардиолипиновыеифосфатидилсериновыеантителамогутпривестикповреждению трофобласта, изменению синтеза чХГ, нарушению образованиясинцитиума и инвазии трофобласта [162]. Н. Qublan с соавт. обнаружили у 68,9%пациенток с безрезультатными ЭКО в анамнезе один или более наследственных,или приобретенных факторов тромбофилии, тогда как в группе пациенток суспешными исходами ВРТ этот показатель равнялся 25%. Кроме того,сравнительный анализ показал, что у пациенток с безуспешными ЭКО былвыявленвысокийуровеньантителккардиолипинуиволчаночномуантикоагулянту (18,9%) против 5% в группе с успешными программами ЭКО[190].
Напротив, часть исследователей не обнаружили взаимосвязи междуциркуляцией АФА и репродуктивными потерями на ранних сроках [138; 207].Именно поэтому этот вопрос в настоящее время остается дискутабельным.К более редким аутоиммунным заболеваниям, приводящим к прерываниюбеременностиилибесплодию,относятобразованиеантиовариальных,антигонадотропиновых, антитиреоидных антител [1]. Высокий покаазательнарушения имплантации имеет место при аутосенсибилизации к чХГ, в процессечего происходит связывание хорионческого гонадотропина с антителами, врезультате чего становится невозможным взаимодействие с рецепторнымаппаратом, и, как следствие, атрезии желтого тела и отторжению бластоцисты. Сослов исследователей аутоиммунные процессы могут отразиться на имплантацииэмбриона, а значит привести к бесплодию неясного генеза [80].S. Shatavi в своих работах по исследованию уровня гонадотропиновыхаутоантител у пациенток с бесплодием неясного генеза и их связи саутоантителами к ткани яичника пришел к выводу, что антигонадотропиновыеантитела также могут выступать в качестве маркера нарушений аутоиммунногохарактера, связанных с инфертильностью.
J. Luborsky, исследуя овариальныеаутоантитела у той же группы пациенток, предположил, что они могут статьмаркерами овариальной недостаточности [204].44Так же в последнее время у женщин с бесплодием активно изучается рольантитиреоидных антител, которые могут выступать в качестве маркеровсистемных аутоиммунных заболеваний [1].
Обнаружено, что аутоиммунныеболезнищитовиднойжелезымогутбытьсопряженысаналогичнымипоражениями иных органов, в частности женской репродуктивной сферы. Такнапример, по утверждению K. Poppe тиреоидит аутоиммунного происхожденияможет не нарушать имплантацию, тогда как опасность репродуктивных потерь наранних сроках беременности значительно возрастает [187]. В свою очередь, J.Bellverссоавторамиобнаружиливысокуюстепеньраспространенноститиреоидных аутоантител у женщин при бесплодии неясной этиологии [108].Именно поэтому женщины с нарушенной функцией щитовидной железынаходятся в группе риска по возможным ранним репродуктивным потерям.Известно, что причиной бесплодия иммунного характера может служитьсниженная иммунная реакция на аллоантигены партнера по причине сходства поопределеннымНLA-локусам[80].СовместимостьпоНLA-антигенамдиагностируется в 0,2% случаев, но только совпадение более 25% можнорасценивать как неблагоприятный фактор для вынашивания беременности [153].У каждого человека индивидуальный набор HLA-антигенов или как его называютеще-главныйкомплексгистосовместимости(англ.—MHC,majorhistocompatibility complex), который находится на коротком плече 6-й хромосомы.Именно эта группа генов отвечает за кодировку образования в организмеопределенных белков — человеческих лимфоцитарных антигенов (humanleucocyte antigens, HLA) [89].Гены MHC комплекса подразделяют на три класса: I класс представлен генами локусов A, B, C и располагается наповерхности всех клеток организма, содержащих ядро; II класс представлен D-областью (сублокусами DR, DP, DQ) ипредставлен на макрофагах, иммунных и эпителиальных клетках; III класс раположен на иммунокомпетентных клетках, принимающихактивное участие в воспалительном процессе, и содержит аллели45компонентакомплемента,факторнекрозаопухолиирядизоферментов [89].HLA-антигены вырабатываются трофобластом и иммунными клеткамиженского организма в ответ на экспрессию бластоцисты и принимают активноеучастие в регуляции иммунных реакций матери на материнско-фетальнойповерхности, что влияет на формирование бластоцисты и трофобласта, и ихдинамику развития [141].В женском организме плод можно расценивать как аллотрансплантант, ккоторому должна выработаться иммунологическая толерантность.
В процессеразвития беременности клетки трофобласта пролиферируют в кровоток матери, врезультате чего антигены плода контактируют с материнскими Т-лимфоцитами.Этот факт приводит к выработке специфических защитных «антиотцовских»аллоантител, покрывающих поверхность трофобласта, и угнетению NK-клеток –основополагающий момент нормальной эмбриональной имплантации и защитыплода от иммунной системы матери [205]. К аллоантигенам относят антигеныдругого индивида. Так, плацента и эмбрион имеют в своем составе половинуотцовского, то есть чужого генетического материала [127].Согласно статистическим данным полное несоответствие НLA-генотипов усупружеской пары является благоприятным фактором для развития беременности.В большинстве случаев совпадение генов HLA II класса не приводит кдостаточной степени иммуносенсибилизации материнского организма, поэтомуне вырабатывается оптимального количества аллоантител к антигенам эмбриона[205].
Так, в 1995 году Jin К. с соавторами выявили высокую частотусовместимости среди супругов по HLA-DR у женщин с безрезультатными ЭКО ванамнезе, а у супругов с бесплодием неясного генеза – по HLA-DQ [149].АнализнаHLA-совместимостьсупруговне считаетсяобязательнымобследованием для бесплодной пары, необходимость в исследовании возникаетпоследвухиболеесамопроизвольныхбезрезультатных попыток ЭКО.выкидышейванамнезеили46В данных литературы встречается и другая точка зрения, согласно которойсовместимость супругов по нескольким генам HLA-системы не может статьпричиной недостаточной иммунной реакции со стороны матери и привести квыкидышу, а также подтвергается сомнению роль материнских антител вразвитии толерантности к тканям плода [120].Внастоящеенарушенийвремяявляетсяединственнымметодомлеченияиммунизацияаллогеннымиаллоиммунныхлимфоцитами-лимфоцитоиммунотерапия (ЛИТ).
Механизм данной методики заключается встимуляции ослабленного локального иммунного ответа организма матери иактивации цитокинов, отвечающих за индукцию инвазии трофобласта иплацентации.Ранниетрудыпоприменениюлимфоцитоиммунотерапиипринадлежат В.И. Говалло и В.М. Сидельниковой [16]. У этого метода леченияесть как сторонники, так и противники [145]. Проведение ЛИТ с использованиемклеток от супруга или от донора так же подвергается активным дискуссиям, таккак нет четко обозначенных критериев выбора пациенток и сроков применениялечения подобным способом. Кроме того, нет достоверных доказательстввысокой эффективности при различных схемах дозирования лимфоцитов.Вобластиестественныхиммунногокиллеров—бесплодияактивноNK-клеток[191],исследуетсяявляющихсятакжерольгранулярнымилимфоцитами, которые участвуют во множестве биологических процессов порегуляции дифференцировки клеток, устранению генетически аномальных ипораженных патогенами клеток без предварительной иммунизации.
NK-клеткиэкспрессируют на своей поверхности CD56 и CD16 антигены. При нормальныхусловиях в эндометрии наблюдаются все типы иммунокомпетентных клеток, нопри этом NK-клетки преобладают (до 70%) [156]. Естественные киллеры в нормеимеют низкую цитолитическую активность (CD56+ CD16+), но при созданииопределенных условий способны активироваться (CD56+ CD16+) и повреждатьткани трофобаста [131; 216]. Именно поэтому увеличение NK-активностинекоторые специалисты ассоциируют с бесплодием и безрезультатнымипопытками программы экстракорпорального оплодотворения [191].47Более того, определенную роль играют как NK-клетки эндометрия, так ициркулирующие популяции этих клеток, способных внедряться в зонуимплантации. При этом активация естественных киллеров приводит к усилениюсинтеза IFNγ и IL-12, приводящих к дифференцировке Т-лимфоцитов в Тh1-тип.,врезультатечегоускоряетсявыработкаиммуноактивныхцитокинов,ограничивающих инвазию трофобласта, что может привести к прерываниюбеременности [188; 191].
Выявлено, что у пациенток с бесплодием иневынашиванием беременности в анамнезе часто обнаруживается увеличениециркулирующих NK-клеток в крови [101], а показатели их содержания,превышающие 12%, считаются прогностически неблагоприятным факторомзачатия и прогрессирования беременности.Одной из иммунологических причин ранних репродуктивных потерь впоследнее время является активация B-лимфоцитов (CD19+5+ клеток), функциякоторых связана с выработкой аутоантител к гормонам, отвечающих заправильное развитие беременности: эстрадиола, прогестерона и хорионическогогонадотропина. Нормальным уровнем содержания CD19+5+ клеток в кровисчитается 2-10%, превышение этого показателя является патологическим [80].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
