Диссертация (1140639), страница 4
Текст из файла (страница 4)
У животных наблюдаласьуспешная овуляция и происходило оплодотворение, но имплантация непроисходила. Ведение экзогенного фактора приводило к восстановлениюпроцесса имплантации [220].Лейкемия-ингибирующий фактор был идентифицирован во всех клетках итканях органов репродукции в течении всего ментруального цикла. Однаконаибольшая его экспрессия стромой эндометрия, поверхностными и железистымиэпителиальными клетками осуществляется в среднюю и позднюю фазу секреции[118]. Так, у здоровых пациенток мРНК LIF достигает максимальной экспрессии вэндометрии с 18-го по 25-й день менструального цикла, т.е. в период «окнаимплантации», что позволяет его расценивать как биохимический маркеррецептивности эндометрия [182]. На интенсивность экспрессии LIF могут влиятьследующиефакторы:IL-lα,опухоль-некротизирующийфактор(TNF),трансформирующий фактор роста (TGF), гепарин-связывающий эпидермальныйфактор роста (НВ-EGF), прогестерон, лептин.
Многими исследователямипоказано снижение экспрессии LIF в эндометрии у пациенток с бесплодием, иособенно с эндометриозом [130].Впреимплантационномпериоденаповерхностибластоцистыивцитотрофобласте происходит экспрессия LIF и его рецепторов, что приводит кформированию связей между эмбрионом и эндометрием, а также обеспечиваетправильную ориентацию трофобласта, подготавливая его к адгезии эбриона. И19хотя влияние LIF на развитие трофобласта окончательно не изучено, признана еговажнаяроль вовзаимодействии между трофобластом иматеринскимидецидуальными лейкоцитами.Ангиогенез играет не последнюю роль в осуществленииуспешнойимплантации и прогрессирования беременности, обеспечивая нормальноефункциональноесостояниеэндометриявпреимплантационномпериоде.Ангиогенезом принято считать последовательный процесс формирования новойсосудистой сети, а именно активацию, миграцию и пролиферацию клетокэндотелия, разрушение старой мембраны и в итоге образование сосудов за счетновой базальной мембраны [124].
Этот процесс находится под контролемследующих активаторов и ингибиторов: протеазы, промежуточные метаболиты,ионы,цитокины,факторыроста-сосудисто-эндотелиальный(VEGF),эпидермальный (EGF), матриксные протеиназы, ангиопоэтин-2, эритропоэтин,интегрин αvβ3, функционирующего в качестве рецептора для витронектина,фибриногена, фибронектина, тромбина [179]. Среди этих факторов основныеангиогенныеэффектыметаллопротеиназывслизистойматкиобеспечиваютматриксныех(ММР)итканевыеингибиторыматриксныхметаллопротеиназ (TIMP). В свою очередь VEGF считается одним из ведущихрегуляторов физиологического и патологического ангиогенеза. В состав данногофактора роста входят 5 основных изоформ: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-С, VEGF-Dи плацентарный ростовой фактор (PGF), два трансмембранных рецептора — KDR(или Flk-1) и — Flt-1 и один растворимый рецептор, выступающий в ролиантагониста сосудисто-эндотелиального ростового фактора.
Последний в своюочередьувеличиваетхарактеризующимсяпроницаемостьсосудистыхпериодическимистенокизменениямивэндометрии,ангиогенезавфизиологическом плане [155].Экспрессиясосудисто-эндотелиальногофакторапроисходитклеткамижелезистого эпителия и стромы эндометрия, а также трофобластом [103].Известно, что помимо указанных структур источником VEGF могут становитьсянейтрофильныегранулоциты,участвующиевсосудистойпролиферации20эндометрия. Данный фактор обнаруживается в слизистой матки на протяжениивсего менструального периода с тенденцией к усилению экспрессии в среднююпролиферативную фазу и фазу секреции. Это полностью соответствуетмаксимальной активности эндометрия на клеточном уровне.
Наиболее сильнымиактиваторами образования сосудисто-эндотелиального фактора роста считаютсягипоксические состояния, IL-1, EGF и TGF. Нарушение сосудистой перфузии вткани приводит к ускоренному падению уровня VEGF и, как следствие,неадекватному ангиогенезу [170].Нарушения в системе ангиогенеза в эндометрии ведут к неправильнойтрансформации эндометрия в течении менструального цикла, а также кизменению процессов имплантации и, как следствие, прерыванию беременности.Так например, у пациенток с неудачными попытками ЭКО в анамнезе быловыявлено снижение уровня VEGF в эндометии в 3,2 раза [64]. Похожие данныебыли получены и в других исследованиях, где было отмечено значительноеугнетение экспрессии VEGF в период «имплантационного окна» у женщин сбезуспешными попытками зачатия в рамках программы ЭКО и ПЭ [114].Следовательно, ангиогенез играет важную роль в обеспечении трофикиэндометрия, что обеспечивает его нормальную рецептивность в процессеимплантации.Молекулы клеточной адгезии.За последние годы отмечено активное исследование роли молекул адгезии вобласти процессов имплантации [161].
К имплантационным маркерам относятследующие белковые семейства: интегрины, селектины, кадгерины и муцины[95]. Среди них интегрины подверглись более детальному изучению, так как ониотличаются циклической зависимостью изменений и особой значимостью вобеспечении рецептивности эндометрия [124].Интегрины относятся к семейству трансмембранных гликопротеинов, в составкоторых входят 2 нековалентные цепи – α и β. При этом у класса млекопитающихобнаружено 18 α-цепей и 8 β-цепей, формирующих 24 гетеродимера различных в21функциональном плане.
Однако только некоторые из них играют ключевую рольв имплантации [99].Интегрины участвуют как в клеточно-клеточной, так и клеточно-матрикснойадгезии в большинстве физиологических реакциях, в том числе в развитииэмбриона,процессахгемостаза,тромбоза,заживленииранвторичнымнатяжением, иммунном и неиммунном ответе и трансформации онкогенногохарактера [213]. Также они локализуются в эндометриальных, децидуальных,цитотрофобластных компонентах и принимают участие в изменениях фенотипаэндометрия в фазу секреции и начальных этапах имплантации [174].Большинство интегринов обнаружено в поверхностном и железистомэпителии слизистой матки. Они характеризуются возрастающей экспрессией всреднюю лютеиновую фазу и обозначаются как маркеры «имплантационногоокна».
К циклоспецифическим интегринам относят: α1β1, α4β1, и αVβ3,экспрессированных в человеческом эндометрии на 20-24-день менструальногоцикла (по результатам гистологического анализа). В свою очередь интегрин αVβ3былопределениммуногистохимическимспособомнепосредственновлюминальном пространстве эндометрия, взаимодействующим с трофобластом[105]. Кроме того, отмечено снижение экспрессии субъединиц интегринов всреднюю лютеиновую фазу у пациенток с разными формами инфертильности[174].Так В.Lessey с соавторами провели оценку эндометриальной рецептивности упациенток с бесплодием неясного происхождения посредством исследованияуровня интегринов α1, α4, β3.
В результате было выявлено значительное угнетениеих экспрессии в эндометрии [128]. Примерно к таким же выводам пришли в своихработах V. Reddy и соавт. Сравнительная оценка экспрессии интегринов α6, α4, β3у здоровых пациенток и у женщин с бесплодием неясного генеза в период«имплантационного окна» показала достоверное снижение их экспресии упоследних [195]. Эксперты утверждают, что пониженную экспрессию интегриновможно считать основополагающим фактором в развитии имплантационныхпотерь [105].22Крометого,висследовательскихтрудахDeNeubourgотчетливопрослеживается взаимосвязь уровня экспрессии интегринов с генитальнымэндометриозом, поликистозом яичников и воспалительными процессами тазовыхорганов.
Каждая указанная патология при этом сопряжена с низким уровнемуспешной имплантации в циклах ЭКО [123].Селектины причисляют к группе адгезивных молекул, относящихся ксемейству гликопротеинов и включающих P-селектин (CD62P), L-селектин(CD62L) и E-селектин (CD62E).
CD62P экспрессируется активированнымитромбоцитами, CD62E клетками эндометрия в условиях воспалительногопроцесса, CD62L клетками трофобласта. Олигосахаридный лиганд L-селектиналокализуется в железистых клетках и клетках поверхностного эпителия иэкспрессируется в зависимости от фазы менструального цикла, постепеннонаращивая темп от пролиферативной фазы к середине секреторной, достигая пикана 5-7 день после овуляции, что может указывать на его участие в процессахимплантации [164].
После установления устойчивой материнско-фетальной связиэкспрессия лиганда L-селектина постепенно снижается, что в очередной раздоказывает его роль в определенный интервал времени, а именно в ранние срокиимплантации [169; 218].Среди представленных адгезивных молекул L-селектины участвуют вмежклеточныхвзаимодействиях,обеспечиваявозможностьлейкоцитамбеспрепятственно преодолевать эндотелиальный барьер и достигать органовлимфатической системы и зон воспаления. Как говорилось ранее, именно отэскспрессииL-селектинаиеголигандаклеткамитрофобластазависитприкрепление эмбриона на начальном этапе [133].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
