Диссертация (1140639), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Поэтому наличиемногокомпонентной функциональной активности слизистой матки считаетсяобязательным условием успешной имплантации. Даже незначительное нарушениеданной составляющей может привести к неудачной попытке забеременеть какфизиологическим путем, так и в рамках программы ЭКО и ПЭ, при условиирастущей и зрелой бластоцисты [77].По результатам проведенных опытах на макаках резус было установлено, чтоимплантация у человека происходит в несколько стадий и контролируетсякомплексом взаимодействия эмбриона и слизистой матки, которые начинаютсяуженараннихэтапахсозреванияооцитаиполностьюобеспечиваютсинхронность его развития и эндометрия [225].
Именно поэтому успешностьзачатия напрямую зависит от следующих составляющих- качества ирецептивности эндометрия, эмбриональных качественных характеристик и ихуспешного взаимодействия [7].Доподлинно известно, что прошедшая оплодотворение яйцеклетка проникаетв маточную полость на этапе морулы к 5-му дню после успешной овуляции. Поистечении 5-ти дней морула развивается в бластоцисту и подвергается хэтчингу,после чего на ее поверхности активируются рецепторы, обеспечивающие контактс эндометрием. Каждая бластоциста наделена полярностью, как и каждая клеткаэндометрия, что обеспечивает их специфическое взаимодействие [22].
Посленормальной аппозиции бластоциста теряет прозрачную оболочку (zona pellucida).14Затем происходит адгезия - фиксация бластоцисты на слизистой матки, споследующим внедрением в ее строму (стадия инвазии) [99]. Инвазия считаетсяосновной фазой имплантации, сопровождающейся ремоделированием сосудистойсети эндометрия и активным неоангиогенезом. Этот процесс играет важноезначение в формировании кровообращения растущего зародыша [136].Каждой имплантации предшествуют закономерные процессы, происходящие вэндометрии в фазу секреции. В свою очередь все представленные реакциислизистой матки можно разделить на три основные стадии [192].Контроль первой фазы осуществляют эстрогены и прогестерон, которыйпроявляется характерными изменениями покровного и железистого эпителияслизистой матки как подготовительный этап каппозиции и инвазии бластоцисты.Гормональное воздействие на эндометрий зависит от наличия рецепторов кстероидам. При этом отмечается закономерное нарастание концентрациирецепторов от функционального к базальному слою, что соответствуетустановлению необходимой маточной рецептивности, необходимой для успешнойимплантации.Параллельноспреобразованиямирецепторногоаппаратаэпителиальные клетки структурно меняются, в том числе в профиле белковойсекреции.Во вторую фазу наблюдается модуляция гормональных эффектов посредствомэмбриональных факторов.
Секреторная активность бластоцисты начинается ссинтеза хорионического гонадотропина и иных белковых фракций на раннейстадии развития беременности. Поэтому закономерно возникают дополнительныеизменения клеточного состава эндометрия. Покровный эпителий подтвергаетсяэндорепликации, в результате чего формируются характерные «эпителиальныебляшки». В свою очередь железистый эпителий на воздействие эмбриональныхфакторов регуляции отвечает модификацией важного продукта секреции гликоделина, оказывающего иммунный защитный эффект по отношению креализующейсядифференциациибеременности.стромальныеКрометого,фибробластыврезультатестановятсяпроцессаобладателямидецидуального фенотипа и запускают экспрессию актиновых филоментов.15На третьей стадии происходит инвазия трофобласта, стромальные компонентыслизистойматки,гладкомышечныеволокнаисосудистыйэндотелийподвергаются значительной перестройке.
В этот период исчезают специфические«эпителиальные бляшки» на покровном эпителии, а железистый эпителийприобретает большую секреторную активность. Трансформация фибробластовзаканчивается переходом в децидуальные клетки, отвечающие за экспрессиюфакторов роста, характерных для ранних сроков беременности.По сути, процесс имплантации можно воспринимать как воспалительныйпроцесс, в результате которого осуществляется эмбриональное взаимодействие сэндометрием и кровеносной системой матки. В результате подобных реакций нафоне действия простагландинов возрастает проницаемость сосудистых стенок,особенно в области имплантации бластоцисты.
Простагландины при этомвыступают в роли вазоактивных факторов, способствующих правильнойовуляции, оплодотворению, вынашиванию плода и родовой деятельности [202].Они синтезируются в мембране из фосфолипидов после последовательныхреакций основных энзимов: фосфолипазы A2 и ЦОГ, относящихся к семействуэйкозаноидов (PGD2, PGE2, PGF2α и простациклин). На сегодняшний деньоткрыты следующие формы циклооксигеназ: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3.Циклооксигеназа-1 считается промежуточным фактором в физиологическихсостояниях, циклооксигеназа-2 отвечает за индукцию ростовых факторов,цитокинов, онкогенов и воспалительных реакций.
Что касается фосфолипазы А2,тоонаосуществляетвоздействиенепосредственнонафосфолипиды,локализующиеся на мембране клеток, что приводит к синтезу арахидоновойкислоты, которая в последующем подвергается оксигенации и восстанавливаетсяс помощью энзимов циклооксигеназы. В качестве связующего звена в этомвзаимодействие выступает простагландин Н2 [37].Врезультатеэкпериментовнамышах,имеющихнедостаточностьфосфолипазы А2 или энзимов ЦОГ-2, выявлена значимая роль простагландиновво взаимодействии зародыша с эндометрием.
Энзимный дефицит может привестик нарушению синтеза простагландинов и, как следствие, неправильной16имплантации. Если экзогенные простагландины ввести искусственным путем вопределенноевремя,томожнодобитьсянормальнойэмбриональнойимплантации. При этом индукция ЦОГ-1 проходит под воздействием эстрадиолаи прогестерона, а ЦОГ-2 является ответной реакцией на воспаление [199].ЦОГ-1 и ЦОГ-2 экспрессируются в железистом эпителии эутопическогоэндометрия с последовательными изменениями в зависимости от фазыменструального цикла. Уровень ферментативной активности их значительновозрастает в секреторную, а не в пролиферативную фазу. Это означает, что привысокой пролиферации экспрессия циклооксигеназы низкая и наоборот привысоком уровне экспрессии отмечается снижение процессов пролиферации [135].Синтезированныеспециальныхпростагландиныпереносчикованионпереносимым(PGT),полипептидампопадаютвотносящихсяклеткикорганическогоспомощью12-трансмембраннымпроисхожденияилокализующихся в клетках стромы, поверхностном и железистом эпителии.
Приэтом их экспрессия в женском организме значительно возрастает в фазупролиферации и ранней секреции, а понижается в среднюю и позднюю фазусекреции.PGT-модуляцияпроходитвэпителиинапротяжениивсегоменструального цикла, играя при этом значимую роль при взаимодействиипростагландинов и эндометрия. Это касаемо регуляции простагландиновойактивности на локальном уровне, но их специфическое участие в имплантации доконца не изучено [152].Комплексная взаимосвязь между эмбрионом и эндометрием находится подконтролем цитокинов, ростовых факторов (интерлейкина-1(IL-1), сосудистоэндотелиального(VEGF),лейкемия-ингибирующего(LIF),колониестимулирующего (CSF), инсулиноподобного ростового фактора (IGF)),интегринов и компонентов экстрацеллюлярного матрикса [125]. Эти процессыобеспечивают и регулируют нормальное развитие бластоцисты, вынашиваниебеременности и адаптацию женского организма к новым условиям.17Цитокины и факторы роста.Большинство факторов роста синтезируются эпителиальными клетками,лимфоцитами и макрофагами [142].
При этом цитокины вырабатываются NKклетками(естественнымикиллерами)подконтролемпрогестерона,чтообеспечивает иммунологическую составляющую процесса имплантации. Факторыроста и цитокины входят в семейство пептидов, вовлеченных в паракринную,аутокринную и интракринную систему регуляцию на клеточном уровнепосредством образования связей со специфическим рецепторным аппаратом наповерхности клеток [194].Значительноеместововзаимодействииэмбрионаиэндометриявпреимплантационном периоде играет обширный спектр цитокинов [116].
Срединихинтерлейкин-1,которыйсчитаетсяпровоспалительнымцитокином,регулирующим ответную реакцию организма на воспаление. Кроме того, IL-1относится к паракринным факторам, обеспечивающим взаимосвязь междуэндометрием и эмбрионом в процессе имплантации. В его состав входят 2субъединицы-агонисты - IL-1α и IL-1β, два типа рецептора - IL-1R I и II и одинрецетор-антагонист (IL-ra), ингибирующий взаимодействие обеих субъединиц сих рецепторами на мембране клеток эндометрия и эмбриона. Макрофаги, клеткистромы и трофобласта отвечают за продукцию IL-1α и IL-1β, которыеподвергаются экспрессии непосредственно в эндометрии на протяжениименструального периода с достижением максимального уровня в раннюю ипозднюю лютеиновую фазу [126].В настоящее время известно, что на ранних сроках беременности компонентыинтерлейкина-1 локализуются на материнско-трофобластной стороне и участвуютв имплантации и идентификации эмбриона [158].
При этом цитокиныобеспечивают взаимодействие зародыша и эндометрия посредством общихсигнальных элементов, располагающихся в слизистой матки. Эксперты полагают,что нарушение синтеза цитокинов закономерно приводит к нарушению процессовимплантации [99; 116].18Не менее значимым цитокином во взаимодействии эмбриона с эндометриемявляется лейкемия-ингибирующий фактор (LIF) – гликоротеин, полученный в1986 году из макрофагов и отвечающий за дифференцировку миелоидныхлейкемических клеток у подопытных мышей.
В последующем было показаноингибирование им процесса дифференцировки стволовых клеток эмбриона.Кроме того, аутокринные и паракринные эффекты лейкемия-ингибирующегофактора – пролиферация и дифференцировка клетки стали поводом для оценкиего значимости в росте и имплантации бластоцисты. Так значимую роль LIF вимплантации изучили в опытах на гомозиготных мышах, у которых наблюдалисьнеудачные попытки зачатия при дефиците гена LIF.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
