Диссертация (1140614), страница 5
Текст из файла (страница 5)
et al., в модификации)29Примечание: ДИ – доверительный интервал, ЖКК – желудочно-кишечное кровотечение, даб. –дабигатран, варф. – варфарин.По вторичным конечным точкам различий между группами не обнаружено.При анализе подгрупп отмечено, что риск желудочно-кишечных кровотечений вгруппе больных, принимающих дабигатран, был выше у женщин старше 75 лет иу мужчин старше 85 лет. Различий по развитию ТЭО между подгруппами небыло.
В исследовании Мedicare применялись две дозы дабигатрана — 75 мг и 150мг. В данном исследовании подавляющее число пациентов использовалидабигатран 150 мг 2 раза в сутки, а доза 75 мг 2 раза в сутки назначалась больнымс хронической болезнью почек (ХБП). При сравнении доз дабигатрана быловыявлено, что дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в день эффективнее, чем 75 мг 2раза в день. Большая доза ассоциировалась со снижением риска ишемического30инсульта,внутричерепныхкровоизлиянийисмерти,однакочащерегистрировались большие кровотечения. Результаты исследования Medicareсвидетельствуют о том, что у больных в возрасте 65 лет и старше с неклапаннойФП терапия дабигатраном более эффективна.Отметим, что полученные данные совпадают с результатами исследованияRE-LY.
Хотелось бы отметить, что время нахождения МНО в пределахтерапевтического диапазона у пациентов, принимающих варфарин, во всехисследованиях не выше 67%. Однако результаты, полученные в Medicare,отличаются от двух небольших наблюдательных исследований Дании.В первое [182] включено 765 пациентов с неклапанной ФП. Сравнивалиэффективность (ТЭО) и безопасность (большие кровотечения) дабигатрана иварфарина. Различий обнаружено не было ни по частоте тромбоэмболическихосложнений, ни по частоте кровотечений, потребовавших госпитализации.По данным Датского национального регистра, не отмечено различий поуровню риска инсульта или ЖЖК у 2239 больных, принимавших дабигатран, всравнении с пациентами, получавшими варфарин [181]. Вероятнее всего, такиерезультаты связаны с тем, что в Дании время нахождения МНО втерапевтическом диапазоне в среднем по стране составляет 72%.РивароксабанВторой прямой пероральный антикоагулянт, который появился нафармакологическом рынке, – ривароксабан.
Ривароксабан является первымигибиторомXaфакторасвертываниякрови.Антикоагулянтныйэффектривароксабана достигается прямым селективным обратимым ингибированием каксвободного, так и находящегося в составе тромба фактора Ха, не связываясь приэтом с антитромбином. Ингибирование фактора Ха препятствует превращениюфактора II в фактор IIа, что в результате ведет к снижению образования тромбина.Применяется ривароксабан перорально 1 раз в сутки в фиксированной дозе и нетребует лабораторного контроля уровня коагуляции.31Рекомендованкприменениюпослерезультатовдвойногослепогорандомизированного базового исследования — ROCKET-AF. В исследованиипринимало участие 45 стран, включено 14264 пациента с неклапанной ФП иимевших по шкале CHADS2 не менее 2 баллов.
Ривароксабан назначался в дозе20 мг/сутки однократно (15 мг/сутки у лиц с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин)или варфарин под контролем МНО.Первичной конечной точкой была частота инсультов (ишемических игеморрагических) и системных эмболий. Безопасность оценивалась по частотебольших кровотечений (больших и клинически значимых, но не соответствующихкритериям больших). Период наблюдения – 707 дней.В группе пациентов, получавших ривароксабан, инсульт или системнаяэмболия развились у 188 пациентов (1,7% в год), и у 241 пациента (2,2% в год) вгруппе пациентов, получавших варфарин.
Отношение рисков – 0,79 (95%)доверительный интервал 0,66–0,96; р˂0,001). При анализе данных видно, чтотерапия ривароксабаном не хуже терапии варфарином. При оценке вторичныхконечных точек продемонстрировано, что частота развития инфаркта миокардадостоверно не различалась в обеих группах (0,9% и 1,1% в год на фоне приемаривароксабана и варфарина соответственно).В группе пациентов, принимающих ривароксабан, зарегистрировано 208смертей, в группе пациентов, получавших варфарин, — 250 смертей (1,9% и 2,2%в год соответственно; р=0,07). Смертность за весь период наблюдения средибольных, получавших ривароксабан, составила 4,5% в год, а среди получавшихварфарин — 4,9% в год (р=0,15). Различий между группами в отношении большихкровотечений не отмечено.
Можно говорить о том, что ривароксабан являетсяэффективной и безопасной альтернативой варфарину. Следует отметить, что насегодняшний день опубликованы результаты еще 2 исследований, посвященныхривароксабану.ИсследованиеXANTUS[172]представляетсобоймеждународноепроспективное неконтролируемое наблюдательное исследование. В исследованииизучалась безопасность и эффективность ривароксабана. Включено 6784 пациента32с неклапанной ФП. Доза препарата определялась лечащим врачом. Исследованиезаключалось в наблюдении за пациентами в течение одного года или в течение 30дней после преждевременного прекращения лечения. У 96,1% пациентов незарегистрировано больших кровотечений, инсульта или системной эмболии завесь период наблюдения.
Летальность во время исследования составила 1,9случаев на 100 пациенто-лет.Частота больших кровотечений составила 2,1 случая на 100 пациенто-лет,внутричерепных кровотечений — 0,4 события на 100 пациенто-лет, инсульта – 0,7события на 100 пациенто-лет [173].Эффективность и безопасность ривароксабана у пациентов с неклапаннойФП изучалось еще в ряде исследований, таких как REVISIT US [107, 141].
Висследование включено 11411 пациентов. Продолжительность наблюдения 180дней (с 1 января 2012 г. по 31 декабря 2014 г.). Все пациенты имели 2 балла иболее по шкале CHA2D2S-VASc. Отметим, что пациенты с инсультом, системнойэмболией или внутричерепным кровотечением в анамнезе не включались.Конечнымиточкамиявлялисьишемическийинсультивнутричерепноекровотечение.
Частота ишемического инсульта составила 0,54% в год посравнению с 0,83% в год у больных, принимающих варфарин (относительныйриск = 0,71; 95% доверительный интервал 0,47–1,07). В группе пациентов,принимавших ривароксабан, частота внутричерепных кровотечений составила0,49%вгод.Поданнымвышеописанныхисследований,ривароксабанрекомендован для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений убольных с неклапанной ФП [107, 141].АпиксабанВ это же время на фармакологическом рынке появился еще один ингибиторХа фактора – апиксабан.
Эффективность и безопасность апиксабана изучена вклинической программе, которая состояла из двух исследований: AVERROES иARISTOTLE [202, 36].33В клиническую программу было включено 23 799 пациентов из них 11 927получали апиксабан, остальные варфарин.AVERROES представляет собой рандомизированное двойное слепоедвойное маскированное многонациональное исследование с участием 5500пациентов с неклапанной ФП. Включались пациенты с 1 и более баллов по шкалеCHA2DS2-VASc.
Пациенты принимали две дозы апиксабана: 5,0 мг 2 раза в суткиили 2,5 мг 2 раза в сутки либо АСК в дозе 81–324 мг. Препараты назначалисьпациентам, соответствовавшим двум и более критериям: возраст ≥80 лет, массатела ≤60 кг, креатинин сыворотки крови ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л). В данномисследовании изучалась эффективность апиксабана по сравнению с АСК вкачестве профилактики ТЭО. В связи с получением достоверных данных опревосходстве апиксабана над АСК исследование AVERROES было прекращенодосрочно. Только после получения результатов AVERROES был начатследующий этап исследования: сравнение эффективности и безопасностиапиксабана с варфарином [83]ARISTOTLE–рандомизированноедвойноеслепоедвойноемногонациональное исследование, в которое было включено 18 000 пациентов снеклапанной ФП.
Пациенты получали 2 дозы апиксабана (5 или 2,5 мг 2 раза всутки) либо варфарин с поддержанием значений МНО в пределах 2,0–3,0.Основной задачейисследования было доказать не меньшую эффективностьапиксабана, чем у варфарина в профилактике инсульта и системной эмболии.Конечнымиточкамибыли:инсультилисистемнаяэмболия(оценкаэффективности – первичная конечная точка), большие кровотечения по ISTH(International Society on Thrombosis and Haemostasis – Международное обществотромбозов и гемостаза) (оценка безопасности – первичная конечная точка);смерть по любой причине (основной вторичной конечной точкой). Порезультатам исследования выявлено, что терапия апиксабаном более эффективнаи безопасна по сравнению с варфарином.
Риск больших кровотечений ивнутричерепных кровоизлияний был ниже, чем в группе варфарина (ОР 0,69; 95%ДИ 0,60–0,80; p < 0,001). Кроме того, по вторичным конечным точкам прием34апиксабана уменьшал общую смертность по сравнению с варфарином (ОР 0,89;95% ДИ 0,80–0,998). Данные результаты отличают апиксабан от других прямыхпероральных антикоагулянтов тем, что показана эффективность по всех тремконечным точкам – развития инсульта или системных эмболий, геморрагическихосложнений и общей смертности.
Следует помнить о том, что в данноеисследование включались пациенты и с 1 баллом тромбоэмболическихосложнений, в отличие от исследований по ривароксабану и дабигатрану [205].Все вышеописанные исследования свидетельствуют об эффективности иотносительной безопасности прямых пероральных антикоагулянтов. В последних(2016 г.) европейских рекомендациях по диагностике и лечению фибрилляциипредсердий имеются данные о профилактике инсульта у пациентов с неклапаннойфибрилляцией предсердий (рисунок 6).Однако отсутствуют исследования, сравнивающие прямые пероральныеантикоагулянты между собой, для более точного и стандартизованного выборатого или иного прямого антикоагулянта при различных клинических ситуациях.[38, 39, 115].35Рисунок 6.
Выбор антикоагулянтнойтромбоэмболических осложнений1.3.5. Особенностиантикоагулянтнойтерапиитерапиидляупрофилактикибольныхсфибрилляцией предсердий и хронической болезнью почекХроническая болезнь почек (ХБП) – понятие, объединяющее всех пациентов ссохраняющимися в течение 3 мес. и более признаками повреждения почек и/илиих функции. Понятие ХБП была принято в 2002 г. экспертами Национальногопочечного фонда США, а в 2007 г. была введена в Международнуюклассификацию болезней 10-го пересмотра.
[7]. Диагноз ставится по несколькимкритериям (см. таблицу 8).36Таблица 8. Диагностические критерии хронической болезни почек*Маркеры почечного повреждения (1или больше)Альбуминурия [скорость экскрецииальбумина с мочой ≥30 мг/24 час,отношение Ал/Кр мочи ≥30мг/г (≥3мг/ммоль)]Изменения мочевого осадкаКанальцевая дисфункцияГистологические измененияСтруктурные изменения привизуализирующих методахисследованияТрансплантация почки в анамнезеСКФ ˂ 60 мл/мин/1,73м2Снижение СКФПримечание: * - при сохранении симптомов более 3 месяцевСуществует несколько классификаций хронической болезни почек, в таблице 9представлена классификация степени тяжести в зависимости от скоростиклубочковой фильтрации.Таблица 9.
Классификация ХБП по уровню скорости клубочковойфильтрацииСтадияУровень СКФОписание стадииС1˃90высокаяС260–89незначительное снижениеС3а45–59умеренно сниженаС3б30-44существенно сниженаС415–29резко сниженаС5˂15терминальная стадия37Распространенность почечной патологии составляет 10–13%. В настоящеевремяувеличиваетсячисленностьпопуляциибольныхспочечныминарушениями, в основном за счет вторичного повреждения почек в рамкахсердечно-сосудистых заболеваний – артериальной гипертензии, атеросклероза,ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности и ФП[5,6].По данным действующих рекомендаций, назначение антикоагулянтнойтерапии пациентам с ФП и ХБП должно основываться на оценке рисковтромбоэмболических осложнений и кровотечений [208, 210].В RE-LY у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации 30–49 мл/минчастота больших кровотечений составила 5,4% в год, в то время как при СКФ 50мл/мин и выше – 3,2% в год [24, 34].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
