Диссертация (1140614), страница 4
Текст из файла (страница 4)
рисунок 4).Рисунок 4. Гены, полиморфизмы которых влияют на ответ антагонистов витаминаК (Сычев Д.А. в модификации)Главным ферментом метаболизма варфарина, а также многих НПВС (заисключениемацетилсалициловойкислоты),втомчислеселективныхингибиторов ЦОГ-2, ингибиторов ангиотензиновых рецепторов (лозартана иирбесартана),пероральныхгипогликемическихЛС(производныхсульфонилмочевины), фенитоина, флувастатина является полиморфизм генаCYP2C9.
Ген CYP2C9 локализован на 10 хромосоме (локус 10q24). В настоящеевремя для CYP2C9 известно более 20 аллельных вариантов или полиморфизмов.Наиболее распространенным аллельным вариантом является CYP2C9*1, такназываемый аллель дикого типа. Если в генотипе пациента присутствуют толькоаллели дикого типа, то метаболизм антагонистов витамина К проходит снормальной интенсивностью. Хорошо изученными аллелями, влияющими налекарственный ответ при примененииварфарина, являются: CYP2C9*1,CYP2C9*2 и CYP2C9*3 [17].
До 35% населения России – носители аллельныхвариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 [18, 19]. У носителей аллелей CYP2C9*2 иCYP2C9*3 (аминокислотные замены Arg144Cys и Ile359Leu соответственно)24может отличаться скорость метаболизма антагонистов витамина К. У гетерозиготCYP2C9*1/*2 и CYP2C9*1/*3 метаболизм варфарина повышен по сравнению сCYP2C9*2/*2 и CYP2C9*3/*3, что свидетельствует о разрушении варфарина. Порезультатам метаанализа [28]. Выявлено, что пациенты с аллелями CYP2C9*2 иCYP2C9*3 требуют более длительного титрования дозы варфарина, следуетпомнить, у них может наблюдаться скачкообразное повышение уровня МНО,даже при длительном приеме фиксированной дозы.
В настоящее время известнобольшое количество аллельных вариантов гена CYP2C9, однако большинствоаллелей плохо изучено.Таким образом, для персонализации дозирования варфарина используютсятолько аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, что имеет отражение в инструкции поприменению варфарина, утвержденной Минздравсоцразвития: «Пациенты сполиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3,могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный рискразвития кровотечений» [14]Витамин-K-эпоксидредуктазаVKORкодируетмолекулу-мишеньдляантагонистов витамина К.
Сам ген VKORC1 расположен в 16 хромосоме (локус16р11.2). В настоящее время известно около 10 однонуклеотидных замен в генеVKORC1. Ингибирование VKOR варфарином тормозит активацию витамин Kзависимыхфакторовкодирующегосвертывания.субъединицу1Промоторнаяэпоксид-редуктазыобластьвитаминагенаVKORC1,K,содержитполиморфизм rs9923231 (-1639G>A). Носительство аллеля -1639A гена VKORC1приводит к сниженному содержанию фермента VKOR, что в свою очередьсущественно увеличивает чувствительность к терапии варфарином. Известно, чтоу носителей генотипа -1639АА гена VKORC1 чаще отмечаются кровотечения ивыходы МНО за пределы терапевтического диапазона. Таким пациентамтребуется меньшая поддерживающая доза варфарина [8, 35].Ген множественной лекарственной резистентности ABCB1 кодирует Ргликопротеин(ксенобиотики,—трансмембранныйлекарственныепереносчиксредства,пептиды,липофильныхмолекулвирусныечастицы),25осуществляющий перенос веществ из клетки в межклеточное пространство.
Внастоящее время опубликовано большое количество работ, посвященныхизучению полиморфизмов гена ABCB1, в которых был проведен поискассоциации однонуклеотидных замен с уровнем экспрессии гена и транспортнойактивностью Р-гликопротеина. Целью таких исследований является обнаружениеполиморфизмов, влияющих на способность Р-гликопротеина выводить из клеткилекарственные средства [9].Элиминация варфарина из организма происходит главным образом черезпочки, но также известен механизм его взаимодействия с Р-гликопротеином впечени. Было установлено, что однонуклеотидная замена 3435C>T (rs1045642)гена ABCB1 в 26 экзоне ассоциирована со снижением дозы варфарина. Хотязамена 3435C>T синонимичная и не приводит к изменению первичной структурыР-гликопротеина, она может обусловливать снижение уровня экспрессии за счет,например, изменения времени существования мРНК.
Было установлено, чтоаллельный вариант 3435T связан со снижением функциональной активности Ргликопротеина, что замедляет выведение варфарина из организма [10].1.3.4. Прямые пероральные антикоагулянтыПрямые пероральные антикоагулянты обратимо ингибируют тромбин(дабигатран) или фактор Xa (ривароксабан, апиксабан). На рисунке 5 представленкоагуляционныйкаскадсуказаниеммеханизмадействияпероральныхантикоагулянтов.Дабигатран – селективный конкурентный прямой ингибитор тромбинаобратимого действия.
Дабигатран представляет собой пролекарство (дабигатранэтексилат) (рисунок 5). После всасывания пролекарство быстро превращается в«активный» дабигатран под действием эстераз плазмы. Далее дабигатрансвязывается гидрофобными связями с активной молекулой тромбина, благодарячему превращение фибриногена в фибрин становится невозможным, то естьблокируется последний этап каскада коагуляции и образования тромба. Добиться26стойкой гипокоагуляции помогает линейный дозозависимый характер. Именноэто позволяет использовать дабигатран в фиксированной дозе без лабораторногоконтроля крови.Рисунок 4.
Коагуляционный каскад. Воздействие антагонистов витамина К и прямыхпероральных антикоагулянтов. [Багрий А.Э. и др. в модификации]Дабигатран является первым пероральным антикоагулянтом, который былразрешен к применению. В исследовании RE-LY изучалась эффективность ибезопасность дабигатрана у пациентов с неклапанной ФП [99, 104]. Висследование было включено 18113 пациентов с неклапанной ФП и как минимумоднимдополнительнымфакторомрискаразвитиятромбоэмболическихосложнений. Пациенты были рандомизированы на две группы. Больным первойгруппы был назначен дабигатран в дозе 150 мг или 110 мг два раза в день.Пациентам второй группы – стандартная схема: варфарин с целевыми значениямиМНО—2,0–3,0.СреднийбаллпошкалеCHADS2составлял2,1.Продолжительность наблюдения составила 2 года.
Результаты исследования27демонстрируют, что обе дозы дабигатрана не хуже варфарина в отношениипрофилактики ишемического инсульта и системных тромбоэмболий. При болееподробном анализе результатов: дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в суткипревосходил варфарин по эффективности (относительный риск 0,66; 95%доверительный интервал 0,53—0,82; р < 0,001), а в дозе 110 мг 2 раза в сутки былсопоставим с варфарином. Кроме того, в обеих группах снижался риск развитиягеморрагического инсульта по сравнению с варфарином, но чаще развивалисьжелудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) у больных, принимающих дабигатранв дозе 150 мг 2 раза в сутки, и различного рода диспепсические расстройства.Возможной причиной ЖКК является наличие винной кислоты в составе капсулы(для улучшения всасывания).Вышеуказанное исследование продолжилось под названием RELY-ABLE[62, 64.] для оценки эффективности и безопасности дабигатрана у больных ФПпри длительном (свыше 4 лет) применении.
В исследовании принимали участие 5851 человек, принимавшие две дозы дабигатрана (110 мг и 150 мг 2 раза в день).Пациенты, принимавшие варфарин, не включались. Следует отметить, чтосредняя продолжительность приема дабигатрана в RELY-ABLE – 2,3 года, асуммарная длительность терапии в RE-LY и RELY-ABLE – 4,3 года.По первичным (кардиоэмболический инсульт и системные эмболии) ивторичным (геморрагический инсульт, инфаркт миокарда, ТЭЛА, сердечнососудистая смертность) конечным точкам терапия обеими дозами былапрактически одинаковой. При дозе дабигатрана 150 мг 2 раза в день не отмеченозначимых преимуществ по сравнению с дозой 110 мг в профилактики ТЭО.
Дозадабигатрана 150 мг 2 раза в сутки ассоциировалась с более высоким рискомбольших кровотечений (относительный риск 1,26; 95% доверительный интервал1,04—1,53). Однако эффективность и безопасность дабигатрана в рутиннойклиническойпрактикеможетотличатьсяотрезультатоввхорошоорганизованных контролируемых исследованиях.Эффективность и безопасность дабигатрана у пожилых больных изученанедостаточно.
В 2014 году опубликованы результаты крупного наблюдательного28когортногоисследования,проводимоговСША,вкоторомизучаласьбезопасность дабигатрана у пожилых пациентов. В исследование Medicare [96]включалисьпациентыввозрасте65летистаршеснеклапаннойфибрилляцией/трепетанием предсердий, начавшие принимать дабигатран иварфарин в период с октября 2010 года по декабрь 2012 года. Исключалисьследующиепациенты:зарегистрированныепопрограммебесплатноймедицинской помощи менее чем за 6 месяцев до включения в Medicare; моложе65лет;принимавшиеривароксабанилиапиксабан;пребывающиенареабилитации в санатории или в хосписе; находящиеся на гемодиализе илиявляющиеся реципиентами донорской почки; с протезированными клапанамисердца; с тромбозом глубоких вен, ТЭЛА или эндопротезированием крупногосустава в течение предшествующих 6 месяцев.
В исследовании обращаливниманиенаприемдополнительныхлекарственныхпрепаратовдляпредотвращения лекарственного взаимодействия с варфарином и дабигатраном.Дляпациентов,принимающихварфарин,рассчитывалисьрискитромбоэмболических осложнений и кровотечений [96, 44, 56].Первичными конечными точками были: ишемический инсульт, большоекровотечение и острый инфаркт миокарда. Вторичными конечными точками – всеэпизоды кровотечений, потребовавшие госпитализации, смерть. В исследованиевключено 67 207 пациентов, принимавших дабигатран, и 67207 больных,получавших варфарин.
Больные были полностью сопоставимы по основнымклиническим характеристикам. За весь период наблюдения отмечено 2 715первичных конечных точек, из них 475 ишемических инсультов, 1 628 случаевбольших кровотечений и 612 инфарктов миокарда. В группе больных,принимающих дабигатран, отмечалось снижение риска развития внутричерепногокровоизлияния на 66%, ишемического инсульта на 20%, и смерти на 14%, новыявлено увеличение риска больших желудочно-кишечных кровотечений на 28%по сравнению с варфарином (см. таблицу 7).Таблица 7. Первичные и конечные точки пациентов с фибрилляциейпредсердий в исследовании Мedicare (Graham D.J.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
