Диссертация (1140614), страница 3
Текст из файла (страница 3)
В настоящее время эти два заболеванияобъединяют под общим названием – венозный тромбоэмболизм.По данным ВОЗ, тромбозы и связанные с ними осложнения являются однойиз наиболее частых причин инвалидности и смертности в экономически развитых16странах. [88]. Тромбоз глубоких вен в общей популяции возникает с частотой 160случаев на 100000 населения в год. В результате ТЭЛА ежегодно погибает 1 из1000 жителей [43, 52, 197]. По оценкам экспертов Ассоциации флебологовРоссии, ежегодно венозный тромбоз возникает у 240 тысяч человек, у 100 тысячиз которых развивается ТЭЛА [6, 3].В европейских странах, во Франции ТЭЛА регистрируется до 100000случаев, в Англии и Шотландии с ТЭЛА госпитализируется 65000, а в Италии –60000 пациентов ежегодно [15].
По данным американских рекомендаций подиагностике и лечению ТЭЛА, в США ожидается 900000 случаев в год, 200000госпитализацийи100000смертей,связанныхсразвитиемвенозныхтромбоэмболий. ТЭЛА является третьей по частоте причины сердечнососудистых смертей после инфаркта миокарда. По данным Фрамингемскогоисследования, ТЭЛА составляет 15,6% от всей внутригоспитальной летальности,причем на хирургических больных приходилось 18%, а 82% составили больные стерапевтической патологией [1].В настоящее время классификация ТЭЛА включает оценку тяжести истроится на индивидуальной оценке риска смерти, а не на оценке формы, местаили распространенности тромбоза.
Оценка риска смерти в течение 30 днейосновывается на факторах. Используются клинические показатели (шок,гипотония), маркеры повреждения миокарда (тропонины) и маркеры дисфункцииправого желудочка (дилятация правого желудочка, гипокинезия и перегрузкадавлением по данным ЭХоКГ или мультиспиральной компьютерной томографии;повышение давления в правом желудочке по данным катетеризации; увеличениеуровня BNP и NT-proBNP).171.3. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов сфибрилляцией предсердий1.3.1. Общие принципы свертывающей системы кровиРазличают внешний и внутренний пути, которые могут приводить к запускукоагуляционного каскада. Внешний путь получил свое название потому, что дляего запуска необходим тканевый фактор (тромбопластин), который в норме вкрови отсутствует и появляется при повреждении сосудов или тканей.Внутренний путь, все компоненты которого присутствуют в крови, активируетсяпри контакте фактора XII с белком коллагеном, попавшим в кровоток врезультате нарушения целостности сосудистой стенки.
Оба пути в результатекаскада реакций приводят к активации фактора X. Путь от активированногофактора X к образованию фибрина называют общим путем [55, 72].Пусковым фактором внутреннего пути является фактор XII, которыйактивируется при контакте крови с чужеродной поверхностью либо при контактекрови с коллагеном и другими компонентами соединительной ткани приповреждении стенок сосудов. Также фактор XII может активироваться путем егоферментативного расщепления.
Активированный фактор ХП далее активируетфактор XI, который в свою очередь активирует фактор X. Для протеканияпоследней реакции необходимы кофакторы, такие как фактор VIII и фактор IV(рисунок 1) [34, 46].Вовнешнем(тромбопластин),путикоторыйосновнуюсодержитсярольнаиграетклеточныхтканевыйфакторповерхностяхприповреждении тканей и образует с фактором VII и ионами кальция комплекс,способный активировать фактор X [34].18Рисунок 1. Коагуляционный каскадАнтикоагулянты (anticoagulantia; от греческого «anti» – против, латинского«coagulanstis»–вызывающийсвертывание)–лекарственныесредства,снижающие свертываемость крови путем угнетения образования фибрина.Антикоагулянты действуют на различные уровни процесса свертывания.Различают антикоагулянты прямого действия, снижающие активность тромбина,и непрямого, влияющие на образование протромбина в печени [35, 59].К антикоагулянтам прямого действия относят нефракционные гепарины,низкомолекулярные (фракционные) гепарины, гепариноиды, антитромбин III.Чаще всего данную группу используют для начального периода лечения венозныхТЭО с переходом на антикоагулянты непрямого действия.Антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы:монокумарины, дикумарины и индандионы.
Препараты последней группы в19настоящее время не используются в клинической практике из-за токсичности ипобочных эффектов.1.3.2. Антагонисты витамина К (варфарин)До недавнего времени одним из немногих вариантов длительнойпероральной антикоагулянтной терапии являлось применение антагонистоввитамина К (варфарина).Механизм действия препарата – ингибирование синтеза витамин Кзависимых факторов свертывания II, VII, IX, и X, а также антикоагулянтныхфакторов, белков C и S (рисунок 2) [42, 160]. Следует отметить, что препаратимеет узкое терапевтическое окно. [33, 80, 189]Дляконтроляэффективностиварфаринанеобходимоизмерениемеждународного нормализованного отношения (МНО).
МНО определяется вкрови, не является фактической величиной. Получить данные можно с помощьюматематических вычислений:МНО = (ПТВ пациента/ПТВ норма) в степени МИЧМИЧ(международныйиндексчувствительноститромбопластина)показывает активность тканевого фактора в данной произведенной партииреагента в сравнении со стандартизованным образцом. Значение МИЧобычно между 1,0 и 2,0. [87, 178].Для пациентов с ФП неклапанной этиологии МНО должно быть в пределах от 2до 3, у больных с имплантированными механическими клапанами сердца – от 2,5до 3,5. При лечении варфарином следует помнить о его взаимодействии сдругимилекарственнымисредствами(ЛС),пищевымипродуктами,лекарственными травами, алкоголем.
Также на действие варфарина влияютзаболевания печени и почек, расовая принадлежность.20Рисунок 2. Молекулярные аспекты фармакокинетики варфарина (Сычев Д.А. в модификации)Варфарин представляет собой рацемическую смесь стереоизомеров,включающую R-варфарин и S-варфарин. S-варфарин блокирует в печенимолекулу-мишень, субъединицу 1 витамин К эпоксидредуктазного комплекса(VKORC1)иСтереоизомерыэтимобеспечиваетварфаринаразвитиеметаболизируютсяантикоагулянтногоразличнымиэффекта.ферментамибиотрансформации I фазы [4] (Рисунок 2).Известно, что S-варфарин в основном метаболизируется CYP2C9, а Rварфарин метаболизируется CYP3A4.
Есть данные, что варфарин является21субстратом Р-гликопротеина (ABCB1, кодируется геном MDR1). Ген VKORC1(Vitamin K epoxide reductase)кодирует витамин К эпоксидредуктазногокомплекса. Данный комплекс ускоряет процесс восстановления витамина К1(переход витамина К1 эпоксида в витамин К1 гидрохинон) с участием в качествекофактора НАД-Н. Далее восстановленный витамин К является кофакторомработы другого фермента – гаммы-глутарил карбоксилазы (GGCX). В своюочередь GGCX осуществляет посттрансляционное γ-карбоксилирование глутаматсодержащих белков из белков-предшественников (рисунок 3).Действие непрямых антикоагулянтов связано с подавлением процессавосстановления витамина К за счет блокады VKORC1.
Сильное угнетениеобразованияфакторовсвертыванияможетпривестикгеморрагическимосложнениям.Рисунок 3. Молекулярные аспекты фармакодинамики варфарина (Сычев Д.А. вмодификации)22Не стоит забыть о том, что чувствительность к варфарину зависит отгенетических особенностей пациента, от носительства полиморфизмов генов,кодирующих цитохром P450 и витамин-К-эпоксид редуктазу.Препаратами, усиливающими действие антикоагулянта, являются: антибиотики,антиаритмические средства, диуретики, сердечные гликозиды, нестероидныепротивовоспалительныепрепараты,практическивсеантидепрессанты,анксиолитики, противоэпилептические средства, наркотические анальгетики,сахароснижающие препараты; из пищевых продуктов – чеснок, квашеная капуста;из трав – дягиль, Гинкго Билоба, экстракт папайи. Препараты, угнетающиевлияние варфарина, это – лекарственные препараты (цитостатики, антациды);пищевые продукты, содержащие витамин К (зеленый чай, шпинат, авокадо,зеленные бобы, киви, брокколи, фисташки), и травы – женьшень, зверобой.Отдельно рассмотрим прием алкоголя: хроническое употребление угнетаетдействие варфарина, однократный прием усиливает действие антикоагулянта.В настоящее время широко используются алгоритмы подбора дозыварфарина.
Разработаны алгоритмы выбора дозы варфарина с использованиемгенотипов пациентов (алгоритмы Sconce, Takahashi, Tham, Gage и Гиляров М.Ю.).Факторы, которые используются в алгоритмах подбора дозы варфарина: возраст,пол, статус питания, наличие сопутствующих заболеваний, прием других ЛС[147].1.3.3. Фармакогенетическое исследование пациентов, принимающихварфаринВажным фактором, влияющим на подбор дозы препарата, являютсягенетическиеособенности[146].Втечениенесколькихлетизучаютсяполифорфизмы генов, влияющих на синтез витамина К.
В настоящее время внашей стране фармакогенетическое тестирование представляется основойперсонализированноймедициныиявляетсяперспективнымметодомобследования ряда пациентов (например, с протезированными клапанами сердца,23нуждающихся в длительной или пожизненной антикоагулянтной терапии, исложностями подбора дозы варфарина).Рассмотрим гены, полиморфизм которых может влиять на действиеантагонистов витамина К (см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
