Диссертация (1140614), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Удлинение ТВ и АЧТВ наряду соснижением ПИ можно рассматривать как свидетельство присутствия дабигатранав крови. Следует отметить, что выведение преимущественно через почки83позволяет успешно использовать гемодиализ в случаях жизнеугрожающегокровотечения (8).Локализацияисточникакровотечениянебылаустановлена.Диагностированная опухоль левой почки, имеющая КТ-признаки рака, которая непрорастает в соседние органы, поэтому, скорее всего, не может быть источникомкровотечения.Несмотрянанеоднократныеобъяснениянеобходимостипроцедуры со стороны лечащих врачей, больной отказался от проведенияколоноскопии.
Возможно, источник кровотечения был локализован в кишечнике.Непредставляетсявозможнымпрогнозироватьбезопасностьантикоагулянтной терапии у больного в дальнейшем. Тем не менее развитиегеморрагическихосложненийвусловияхпрогрессирующейпочечнойнедостаточности с накоплением дабигатрана в крови позволяет предположить,что в условиях регулярного контроля уровня креатинина и гемоглобина в кровивозможно продолжение терапии новыми пероральными антикоагулянтами.Безусловно, в данном случае варфарин является альтернативой препаратам этойгруппы.Данноенаблюдениеподчеркиваетважностьконтролязамежлекарственными взаимодействиями в условиях полипрагмазии, котораяявляется в настоящее время правилом лечения хронической сердечнойнедостаточности.Вприведенномнаблюдениипочечнаянедостаточностьразвиласьдостаточно быстро для того, чтобы были приняты меры по предотвращению еепрогрессирования: анализ крови на уровень калия и креатинина рекомендуетсяпроводить через 10–14 дней после назначения спиронолактона.
Отметим только,что доза спиронолактона была выше рекомендованной в два раза.Следует обратить внимание на обязательный контроль уровня электролитови креатинина при терапии антагонистами альдостерона, так как показания кприменению этих препаратов расширяются: эплеренон – рекомендован длялечения осложненного сердечной недостаточностью инфаркта миокарда и ХСН ссистолической дисфункцией, начиная со II ф.к. (по NYHA).84Убедительная доказательная база, которая лежит в основе примененияновыхпероральныхантикоагулянтов,неотменяетнеобходимостипрогнозирования развития геморрагических осложнений и требует выделениягруппповышенногориска,впервуюочередьбольныхспочечнойнедостаточностью.4.
Фармакогенетическое тестирование при применении варфарина упациентов с фибрилляцией предсердийГенетические особенности ферментов метаболизма варфарина определяютболее 50% межиндивидуальной вариабельности ответа на препарат [9]. Внастоящее время варфарин входит в перечень препаратов, для которых FDA (Foodand Drugs Administration) рекомендовало включить информацию об особенностяхметаболизма и фармакогенетическом тестировании в инструкцию к препарату [8].Чаще всего фармакогенетическое тестирование проводится ретроспективно,после развития тромбоэмболического осложнения или невозможности подборадозы варфарина, несмотря на то, что FDA рекомендует его выполнение допервого приема варфарина и подбор дозы с учетом особенностей метаболизма.
Влаборатории медицинской генетики института хирургии им. Петровского за 2010–2014 гг. было выполнено фармакогенетическое тестирование для 244 пациентов.Более 80% тестов были назначены ретроспективно, по факту развития у больных,принимавших варфарин, осложнений (тромбоз/кровотечение) или по поводутрудностейсдостижениемцелевогоМНО.Важнопомнить,чтофармакогенетическое тестирование не может заменить или отменить регулярныйконтроль МНО. Для большинства пациентов (около 60–70%) средние дозировки,назначаемые эмпирически, не будут существенно отличаться от расчетных.Однако для людей, имеющих особенности метаболизма варфарина, оптимальныедозы могут сильно отличаться от средних. Существуют случаи, когдафармакогенетическаяи клиническаястратегии подбора дозыварфаринаоказываются различными.
Чаще всего клинический подход предполагает85постепенное наращивание дозы, тогда как фармакогенетическое тестированиеможет предложить нагрузку варфарином с последующим снижением дозировки.Довольно часто встречаются пациенты, для которых оптимальной стратегиейявляется применение высоких доз в первые 1–2 дня приема с целью быстрогонабора МНО и последующее снижение дозы.Исследования,сравнивающиеэффективностьразличныхстратегийдозирования варфарина, показывают противоречивые результаты, поэтому,несмотрянаизвестностьидоступность,местофармакогенетическоготестирования в клинической практике окончательно не определено.
Основнымаргументом против обязательного фармакогенетического тестирования всехпациентов перед назначением варфарина были экономические соображения [11].Однако сейчас себестоимость тестирования сравнительно низкая, а методы ДНКдиагностики позволяют выполнить исследование в короткие сроки (3–4 дней).Даже при условии выполнения лишних 60–70% исследований стоимостьфармакогенетического тестирования ниже, чем затраты на лечение осложнений упациентов с неучтенными особенностями метаболизма.По данным автора Ewa Wypasek, у больных после протезирования клапановсердца в течение первых 3 месяцев носители генотипа CYP2C9*2 и CYP2C9*3связаны с более низким дозированием варфарина и низким значением временинахождения МНО в терапевтическом диапазоне по сравнению с пациентами, неимеющими данных аллелей.
Пациенты с фибрилляцией предсердий с генотипомCYP2C9*1/*1 более чувствительны к варфарину. Время нахождения МНО втерапевтическом диапазоне у данных больных колеблется от 70% до 76%, чтоговорит об эффективности и высокой комплаентности терапии варфарином вусловиях наблюдения врачом антитромботического кабинета. Среднее значениевремени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне до включения висследования составило 49% (в течение 12 месяцев, среднее число измеренийМНО 10).86По результатам нашего исследования выявлена связь между временемнахождением МНО в терапевтическом диапазоне и генотипами CYP2C9*1/*1 иCYP2C9*1/*2 у группы больных, не принимающих амиодарон.Лица с генотипами СYP2С9*1/*1 и СYP2С9*1/*2 более чувствительны кварфарину, чем пациенты той же группы, имеющие генотип СYP2С9*1/*3 илиСYP2С9*2/*3.Изучая результаты исследований, посвященных полиморфизмам гена АВСВ1,можно говорить о трех генотипах, влияющих на способность Р-гликопротеинавыводить из клетки лекарственные средства, в частности варфарин.
Одна из задачнашего исследования — выявить влияние генотипов гена АВСВ1 на TTR (времянахождения МНО в пределах целевого диапазона). Достоверных различий необнаружено. Вероятнее всего, из-за малой выборки больных.Учитывая вышеизложенные результаты, можно говорить о взаимосвязи временинахождения МНО в терапевтическом диапазоне и лиц, носителей CYP2C9*1/*1 иCYP2C9*1/*2.
Однако следует помнить о том, что забор крови для исследованиягенотипов лучше проводить у больных с низким значением времени нахожденияМНО в терапевтическом диапазоне, что не предусмотрено в нашем исследовании.Фармакогенетическоетестированиеприсвоевременномвыполнениипозволяет заблаговременно выявить пациентов, нуждающихся в индивидуальномподборе дозы варфарина или в замене препарата. Поскольку варфарин являетсяпрепаратом выбора для пациентов с протезированными клапанами сердца, мысчитаем, что таким пациентам необходимо выполнять фармакогенетический тестдо начала антикоагулянтной терапии.87ВЫВОДЫВЫВОДЫ1.
В реальной клинической практике у пациентов, выписанных из стационарас рекомендациями приема варфарина, частота отмены препарата в первыетри месяца составила 35%, через 6 месяцев – 58%. Наиболее частыепричины отмены варфарина: малые кровотечения в 56% случаев, отменаврачом амбулаторного звена в 28% случаев, трудности контроля МНО в16% случаев.2. Принципыработыкабинетаконтроляантитромботическойтерапиизаключались в организации плановых и внеплановых консультаций,предоставлении возможности ежедневного контакта пациента с врачом спомощьютелефоннойсвязи,смс-сообщенийиинтернет-ресурсов(электронной почтой, skype), консультаций смежных специалистов, впроведении дополнительных методов исследования и госпитализации встационар.3.
Организация работы кабинета контроля антитромботической терапии,основанная на разработанных принципах, позволяет оказать своевременнуюпомощь больным с подозрением на нежелательные явления. Из 3350экстренных обращений с помощью различных средств связи 362 (11%)были расценены как неотложные, из них 14 (4%) пациентам потребоваласьсрочная госпитализация в стационар у 6 (43%) случаев диагностированыбольшие кровотечения, у 2 (14%) больных – клинически значимыекровотечения со снижением гемоглобина более 40 г/л; в 21 (6%) случаепотребовалась коррекция дозы варфарина и в 33 (9%) – проведениеэндоскопическихпроцедур.Втечение18месяцевнаблюдениятромбоэмболических осложнений не зафиксировано. Частота большихкровотечений по классификации TIMI в группе больных, принимавшихварфарин, составила – 1,3%/год, а в группе больных, принимавших88ППОАК, – 1,8%/год.
Малые кровотечения зафиксированы у 95% пациентов,принимавших варфарин, и у 44% больных, принимавших ППОАК.4. Приверженностьантитромботическогопациентов,кабинета,наблюдавшихсяктерапиивпрямымиусловияхпероральнымиантикоагулянтами составила 95% (оценивалась по телефонному опросу), а ктерапии варфарином – 90%. Среднее значение времени нахождения МНО втерапевтическом диапазоне в течение одного года до обращения в кабинетконтроляантитромботическойтерапиисоставляло52%,вовремянаблюдения врачом – 74%.5.
При изучении влияния генотипов генов АВСВ1 и VKORC1 на времянахождения МНО в пределах целевого диапазона достоверно значимыхразличий не обнаружено. Для группы пациентов, не принимавшихамиодарон и имеющих полиморфизмы гена CYP2C9 *1/*1 и *1/*2, времянахождения МНО в терапевтическом диапазоне достоверно выше, чем упациентов, имеющих полиморфизмы гена CYP2C9 *1/3 и *2/*3 и непринимающих амиодарон (р=0,0296).ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1.
Рекомендуется создание кабинетов контроля антитромботической терапии,позволяющих: добиться высокой приверженности к антикоагулянтам; упациентов, принимающих варфарин - повысить время нахождения МНО втерапевтическом диапазоне, уменьшить частоту немотивированной отменылекарственных препаратов при развитии малых кровотечений.2. Рекомендуется внедрение современных средств связи в структуру кабинетаконтроля антитромботической терапии. Такая организация работы кабинетапозволяет оказать своевременную помощь больным с подозрением нанежелательные явления.89СПИСОК СОКРАЩЕНИЙHAS-BLEDHypertension, Abnormal renal/liver function, Stroke, Bleedinghistory or predisposition, Labile international normalized ratio,Elderly, Drugs/alcohol comcomitantly (Шкала оценки рискатромбоэмболических осложнений)CHA2DS2VASС Congestive heart failure, Hypertension, Age, Diabetes mellitus,Stroke, Vascular disease, Age, Sex category (Шкала оценкириска развития кровотечений)TTRTime in therapeutic range (время нахождения МНО в втерапевтическом диапазоне)АКТАнтикоагулянтная терапияДИДоверительный интервалИБСИшемическая болезнь сердцаМНОМеждународное нормализованное отношениеСКФСкорость клубочковой фильтрацииССЗСердечно-сосудистые заболеванияТЭЛАТромбоэмболия легочной артерииТЭОТромбоэмболические осложненияФКФункциональный классФПФибрилляция предсердийХБПХроническая болезнь почекХСНХроническая сердечная недостаточностьЧССЧастота сердечных сокращений90СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫСПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1.Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э., Седов А.Н.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
