Диссертация (1140614), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Наиболее часто встречались пациенты с генотипамиCYP2C9*1/*2 и CYP2C9*1/*3, на долю которых пришлось 29,7%. Частотасочетанной встречаемости обоих полиморфизмов *2/*3 составила 3,4%. Приоценке генотипа VKORC1 было выявлено, что наиболее распространены генотипы-1639GG и -1639GА, на долю которых приходится 34,1 и 40,9% соответственно.Частота гомозигот -1639АА VKORC1 составила 25% (таблица 25).69Таблица 25. Распределение генотипов CYP2C9 и VKORC1 в исследуемойгруппе (n=88)CYP2C9VKORC1*1/*1*1/*2*1/*3*2/*3ВсегоVKORC1-1639GG20/22,75/5,74/4,61/1,134,1-1639AG23/26,15/5,76/6,82/2,340,9-1639AA16/18,12/2,34/4,60/025Всего CYP2C959/66,912/13,714/163/3,4100[10].
Как показано в таблице, количество сочетания носительства гетерозиготныхвариантов СYP2С9 и VKORC1 составило 40,9%.При сравнении частоты кровотечений и гипокоагуляции средних значенийвремени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне для пациентов сразличными генотипами и сочетаниями генотипов генов CYP2C9 и VKORC1значимых различий не было получено.В группе больных, не принимающих амиодарон и имеющих генотипыCYP2C9*1/*1 и CYP2C9*1/*2, время нахождения МНО в терапевтическомдиапазоне достоверно выше — 75,24±5,04, чем у пациентов, имеющих генотипCYP2C9*1/*3 и CYP2C9*2/*3 — 71,55±3,503 (p=0,0296; t=2,25) (данные в таблице26).По остальным параметрам достоверных различий обнаружено не было.70Таблица 26.
Сравнение средних значений TTR для пациентовс генотипом CYP2C9NНосителиCYP2C9*3(CYP2C9*1/*1+CYP2C9*1/*2) IНе носителиPCYP2C9*3(CYP2C9*1/*3 +CYP2C9*2/*3) IIn=8874,73±4,934 (71)72,59±5,075 (17)0,113175,24±5,04 (34)71,55±3,503 (11)0,029674,27±4,857 (37)74,5±7,148 (6)0,6867(общаягруппа)n=45(пациенты, непринимающиеамиодарон)n=43(пациенты,принимающиеамиодарон)Также проведено сравнение средних значений индекса TTR для пациентов сразличными генотипами гена АВСВ1: генотип 3435СС против носителей аллелей3435Т (3435СТ + 3435ТТ). Достоверных различий обнаружено не было.
В группебольных, не принимающих амиодарон, различие средних значений временинахождения МНО в терапевтическом диапазоне у пациентов с генотипом 3435ССи у пациентов — носителей аллеля 3435Т не выявлено (р=0,097; Utt=1.697). Втаблице 27 приведено сравнение средних значений TTR по группам.71Таблица 27. Сравнение средних значений TTR для пациентов с различнымивариантами генотипов гена ABCB13435ССNНосители 3435ТP(3435СТ + ТТ)n=88(общая 73,17±4,849 (23) 74,72±5,033 (65)0,2165группа)n=45(больные,72,18±4,238 (11) 75,03±5,006 (34)0,09774,08±5,368 (12) 74,39±5,123 (31)0,8642непринимающиеамиодарон)n=43(больные,принимающиеамиодарон)Проводилось сравнение средних доз варфарина (мг/сутки) в группах больных,принимающих только варфарин, и в группе пациентов, принимающих варфарин иамиодарон у носителей различных генотипов.
Выявлено, чтоуносителейгенотипа CYP2C9 средняя доза антикоагулянта меньше в группе больных,принимающих варфарин и амиодарон (р˂ 0,032) (рисунок 16).72Рисунок 16. Зависимость средней дозы варфарина у носителей CYP2C9,Варфарин, мгпринимающих только варфарин и варфарин с амиодароном6.005.004.003.002.001.000.00Средняя дозаварфарина,мг/суткир˂0,032варфаринварфарин +амиодарон5.623.1273ГЛАВАIV.РЕЗУЛЬТАТОВОБСУЖДЕНИЕПОЛУЧЕННЫХ1. Сравнительная клинико-демографическая характеристика пациентов,участвовавших в исследованиях по изучению антикоагулянтовВ исследованиях RE-LY и АRISTOTLE средний балл по шкале CHADS2составил 2,1, в и ROCKET-AF – 3,5 балла. [1, 36 47, 73 77], по шкале рискакровотечений в среднем не более 3 баллов.По результатам нашего исследования, средний балл по шкале CHA2DS2VASc составил 4,8; по HAS-BLED – 3,7. Сравнительная характеристикапациентов представлена на рисунке 17Рисунок 17.
Распределение баллов по шкале CHA2DS2-VASc (CHADS2)65432104.83.73.52.1 2.1RE-LY2.7ROCKET AFCHA2DS2-VASc2.1 1.8ARISTOTLEСобственныеданныеHAS-BLEDПродемонстрировано, что включенные в наше исследование пациентыимели более высокий риск тромбоэмболических осложнений. Большинствопациентов старше 65 лет имели инсульт в анамнезе, гипертоническую болезнь,хроническую сердечную недостаточность.Протоколы рандомизированных исследований создают ограничения дляэкстраполяции полученных результатов в реальную клиническую практику.74Типичные пациенты амбулаторного звена, наблюдавшиеся в кабинетеконтроля антикоагулянтной терапии, старше 70 лет, имеют 3–4 сердечнососудистых заболевания, принимают 3–5 препаратов, назначенных по поводусердечно-сосудистых патологий, средний балл по шкале CHA2DS2-VAScсоставил 5±1,6; по HAS-BLED – 3±1.Наличиесоматическихзаболеванийсоздаетсложностиназначенияантикоагулянтной терапии для врачей амбулаторного звена.В Российской Федерации имеются несколько регистров, позволяющихпроанализировать приверженность к антикоагулянтной терапии.Регистр РЕКВАЗА (г.
Рязань) включал 3690 больных с ФП. Известно, чтоантикоагулянтую терапию не назначали в 95,9% случаев. [7]. Такая ситуациянаблюдается и в Нижнем Новгороде. По данным Дроздовой Е.А., из числапациентов с кардиоэмболическим инсультом неназначение антикоагулянтовнаблюдается в 75% случаев. [4]. В г. Москва, по данным Соколовой А.А. (регистрУКБ 1 Первого МГМУ им.
И.М. Сеченова, включено 677 пациентов), более третипациентов (36,6%) не получали антикоагулянтную терапию.В крупных европейских исследованиях приверженность к терапииантагонистами витамина К определяется с помощью времени нахождения МНО впределах терапевтического диапазона. TTR, полученный в исследованиях RE-LY– 64%, ROCKET-AF – 55% и ARISTOTLE – 62% [18]. Если сравнивать срезультатами собственных исследований, видно, что при работе кабинетаконтроляантитромботическойтерапиивремятерапевтическом диапазоне составляет в среднем 72%.нахожденияМНОв75Рисунок 15.
Данные времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне вклинических исследованиях80%72%64%62%55%60%40%TTR20%0%RE-LYROCKET-AFARISTOTLEсобственныеданныеОтметим, что даже в таких крупных, хорошо спланированных исследованиях неудается достичь целевого уровня времени нахождения МНО в терапевтическомдиапазоне. Результаты российских регистров демонстрируют сложившуюсяситуацию, связанную с назначением антикоагулянтной терапии для профилактикитромбоэмболических сокращений.
Для решения данной задачи необходимосоздание кабинетов контроля антикоагулянтной терапии.2. Практические аспекты назначения антикоагулянтной терапии упациентов с фибрилляцией предсердийВ данное исследование включались пациенты, принимающие антагонистывитаминаК(втечениегодадонаблюдениявкабинетеконтроляантитромботической терапии) и прямые пероральные антикоагулянты (в течение3 месяцев до наблюдения).Наосновеанализаданныхамбулаторныхкартвозможнопродемонстрировать кратность визитов в поликлинику на прием к врачу, частотуизмерения МНО и дальнейшей коррекции дозы, данные представлены в таблице28.Пациентов,принимающихварфарин,вантитромботической терапии наблюдалось 248 человек.кабинетеконтроля76Таблица 28. Наблюдение пациентов, принимающих варфарин, в городскихполиклиниках г.
Москва (ретроспективные данные больных, наблюдавшихся вкабинете контроля антитромботической терапии)Кратность визитов (год)13Количество измеренийМНО (в среднем/год)28Коррекция дозыварфарина послеизмерения МНО7Результаты, представленные в таблице, свидетельствуют о том, что,несмотря на контроль МНО, коррекция терапии не проводится. Говорить оподобранной адекватной дозе препарата нельзя, так как время нахождения МНО втерапевтическом диапазоне составило 49%.
Вероятнее всего, сложившаясяситуация связана со сложным путем прохождения пациента от одного врача кдругому. Пациент должен записаться на прием к терапевту, который направляетна анализ крови (определение МНО), в лучшем случае в этот же день он попадаетна анализ крови, далее вновь надо записаться на прием к врачу и через 5–10 днейпопасть на повторный прием к терапевту для возможной коррекции терапии.Именно с такими сложностями встречается пациент в большинстве городскихполиклиник г.
Москвы.Имеются регистры, в которых оценивают не только прием антикоагулянтнойтерапии, но и причину отмены, если она имеется. По данным регистра ПРОФИЛЬ(С.Ю. Марцевич и др.), из 88 пациентов, которым был рекомендован приемпрямых пероральных антикаогулянтов, 46 человек отказались от приема в течениепервого месяца из-за:- высокой стоимости – 24%- прочтения аннотации и боязни описанных побочных явлений – 15%77- отмены врача амбулаторного звена – 9%- отмены по совету родственников, друзей – 7%.Как описывалось выше, на первом этапе настоящего исследованияпроанализировано 320 историй болезней пациентов с фибрилляцией предсердий срекомендациями приема АКТ, ГКБ № 7 г.
Москва. При опросе этих пациентов спомощью телефонного звонка после 3–6 месяцев после выписки из стационара опродолжении приема АКТ:- 120 человек – отказались от предоставления информации- 127 больных – прекратили прием антикоагулянтов в течение первого месяцапосле выписки из стационара. Причинами отмены являлись: 34 (27%) – порекомендации врача амбулаторного звена; 34 (27%) – состоявшиеся минимальныекровотечения (чаще всего носовые) и в 28 (22%) случаев – невозможностьконтроля МНО.Полученные данные позволяют выявить основные причины отменыантикоагулянтов.
Назначение прямых пероральных антикоагулянтов чащеограничено из-за дороговизны препаратов. Отмена антагонистов витамина К вбольшинстве случаев связана со сложностями контроля МНО. Такие причины,как отмена врачом амбулаторного звена, минимальные кровотечения исамостоятельная отмена препарата, необходимо корректировать с помощьюразличных образовательных мероприятий.В США и ряде европейских стран данная проблема решена созданием сетейантикоагулянтных клиник (кабинетов).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
