Диссертация (1140524), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Адипонектин в меньшейстепени продуцируется висцеральной жировой ткани, чем адипоцитамиподкожного жира [97], и в отличие от других адипокинов, его концентрация вплазме крови обратно пропорциональна ИМТ [47, 97].В норме содержание адипонектина в плазме крови составляет более 0,01%от общего белка [149]. Хорошо известна роль адипонектина в улучшениичувствительности тканей к инсулину [167] и регулировании различныхпроцессов, включая синтез липидов, энергетический гомеостаз и атерогеннуюактивность [149, 167].
Низкий уровень адипонектина в плазме крови, напротив,предшествуетвозникновениюинсулинорезистентности[47].Повышениечувствительности тканей к инсулину адипонектин обеспечивает благодарястимуляции фосфорилирования тирозина инсулинового рецептора [64], а такжеуменьшая поступление жирных кислот в печень, что способствует снижениюглюконеогенеза и синтеза триглицеридов [274]. Кроме того, адипонектинстимулирует поглощение глюкозы в печени и мышцах и способствует бетаокислению жирных кислот в скелетных мышцах [102, 221].В крупном проспективном исследовании показано, что низкий уровеньадипонектина в сыворотке крови является значимым и независимым22предиктором развития СД 2-го типа [134].
Напротив, высокая концентрацияадипонектина является фактором снижения риска развития заболеванийсердечно-сосудистой системы [251]. Участвуя в регуляции сосудистого тонуса иартериального давления (АД), адипонектин влияет на калиевые каналы, чтообусловливает эндотелий-зависимую вазодилатацию. Одним из наиболееизученных эффектов адипонектина является увеличение синтеза оксида азота[212], плюс к этому адипонектин обладает противовоспалительным иантиатерогеннымдействием,что,всовокупности,обусловливаетегокардиопротективные свойства [67]. Таким образом, снижение адипонектина нетолько модулирует действие инсулина, но становится связующим звеном междуинсулинорезистентностью и сердечно-сосудистыми осложнениями.Адипонектин регулирует выработку гормонов и экспрессию генов всоматотрофах и гонадотрофах гипофиза, ингибируя секрецию ЛГ, но неоказывает влияния на концентрации ФСГ [93]. В яичниках экпрессияадипонектина была обнаружена в фолликулярной жидкости, ооцитах и желтомтеле [70, 71].Предполагается, что снижение секреции адипонектина играет роль ваномалиях стероидогенеза, характерных для СПКЯ [162], что поддерживаетсяданными о повышенной частоте полиморфизма T45G гена адипонектина уданной категории больных [46].
Взаимосвязь между изменением уровняадипонектина и СПКЯ остается спорной: ряд исследований демонстрируютсходные уровни адипонектина у больных СПКЯ и сопоставимых по уровнюИМТ женщин контрольной группы [165, 217]. Но большинство исследований[166, 181], включая два мета-анализа [170], показали сниженный уровеньадипонектина у женщин с СПКЯ вне зависимости от ИМТ.Резистин был впервые идентифицирован в 2001 году. Этот богатыйцистеином белок молекулярной массой 12 кДа принадлежит семейству23"резистин-подобных молекул" или "Fiiz" (found in inflammatory zone) [252]. Учеловека резистин, в основном, синтезируется в моноцитах и макрофагах, вменьшей степени, в клетках поджелудочной железы [189], легких [215] иплаценты [299], в то время как у грызунов его экспрессия более выражена вжировойткани[151].Инъекциирезистинагрызунамвызываютинсулинорезистентность, напротив, введение антител к резистину повышаетчувствительность к инсулину у мышей с ожирением [262, 264].
Эти данныесвидетельствуют о том, что при ожирении увеличение уровня резистинаспособствует снижению чувствительности тканей к инсулину [126], по крайнеймере, у экспериментальных животных. Роль резистина в организме человекаостается неясной [300]. Экспрессия его гена у здорового человека очень низка, амеханизмы влияния гормона на рецептор и сигнальный путь неизвестны [245,294]. В настоящее время резистин считают регулятором адипогенеза, посколькуон ингибирует дифференцировку первичных преадипоцитов в адипоциты [65,301].Экспрессия резистина была выявлена в яичниках крыс и человека [235], гдегормон способен ингибировать стероидогенез и пролиферацию овариальныхклеток [258].
В культивируемых ооцитах рекомбинантный резистин увеличивалактивность 17α-гидроксилазы, которая считается маркером гиперандрогениипри СПКЯ [202]. Эти данные свидетельствуют о том, что резистин можетоказывать влияние на функцию яичников в естественных условиях иопосредовать эффекты ожирения в отношении менструальной дисфункции.Было проведено несколько исследований, направленных на оценку возможнойвзаимосвязи резистина и СПКЯ, однако, результаты их неоднозначны.
Естьданные, что повышенная экспрессия резистина может вносить вклад в патогенезСПКЯ [253], но анализ генетических ассоциаций гена резистина (RETN) с СПКЯпродемонстрировал противоречивые результаты [101, 293]. Тем не менее,24нельзя исключить роль резистина в формировании инсулинорезистентности,ожирения и СПКЯ.Цитокин TNF-α секретируется различными клетками, включая макрофаги,лимфоциты и адипоциты. Его основным источником являются макрофаги,число которых значительно увеличивается при ожирении [190].
Молекулярныемеханизмы влияния TNF-α на развитие инсулинорезистентности при ожиренииостаются не до конца изученными, однако предполагается, что TNF-αингибируетпередачусигналовинсулинапутемсниженияактивноститирозинкиназы и фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора-1 [205,206]. Помимо этого, TNF-α снижает секрецию адипонектина адипоцитами иподавляет экспрессию Glut-4 транспортеров глюкозы и рецепторов инсулина[278].Повышение уровней TNF-α в период ранней постменопаузы и их снижениев ответ на терапию эстрогенами [57] указывает на влияние половых стероидовна синтез цитокина. В других работах было показано, что TNF-α редуцируетсекрецию ГнРГ и ЛГ, воздействуя, таким образом, на стероидогенез в яичниках[45, 188].
Продемонстрировано также повышение экспрессии TNF-α и молекул,связанных с его сигнальными путями, в ткани эндометрия женщин с ожирениеми СПКЯ по сравнению с пациентами, имеющими ожирение без СПКЯ [118,211].В последние годы большое внимание уделяется гормонам, секретируемымклетками желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в частности, грелину [139].Грелин – пептид, состоящий из 28 аминокислот, вырабатывается, главнымобразом, клетками желудка (66–75% от общего количества) [86] и гипофиза[203], а также, в небольших количествах, клетками кишечника [43]. Вцентральной нервной системе экспрессия грелина определяется в нейронахтретьего желудочка, ядрах гипоталамуса и мезолимбической системы [188].25Главной функцией грелина считается регуляция аппетита – грелинназывают гормоном голода [261].
У людей с ожирением концентрации грелинанизкие, тогда как у худых – высокие [10, 41, 121, 250]. Помимо выполненияэтой функции, грелин участвует в гормональном гомеостазе, стимулируясекрецию гормона роста, инсулина, пролактина и адренокортикотропногогормона (АКТГ) [237], регулирует деятельность сердечно-сосудистой системы,стимулируетпролиферациюидифференцировкуклеток,синтезпровоспалительных цитокинов и глюкозы, а также влияет на многиефизиологические процессы, такие как сон и моторика желудка [83, 201].В нескольких исследованиях была продемонстрирована роль грелина врегуляции функций женской репродуктивной системы и его влияние на синтез исекрецию половых стероидов и гормонов гипоталамуса и гипофиза [116, 256],однако полученные данные противоречивы. В большинстве исследований быловыявлено, что грелин оказывает подавляющее действие на секрецию гормоновгипоталамусаигипофиза[230],темнеменее,другиеисточникисвидетельствуют о стимулирующем влиянии грелина на продукцию ФСГ и ЛГ[233].
Существует теория, согласно которой грелин косвенно снижает секрециюЛГ путем ингибирования ГнРГ и подавления экспрессии гена Kiss1,ответственного за синтез кисспептина, играющего важную роль в регуляцииполовогосозреванияименструальногоциклапосредствомпрямогостимулирующего действия на нейроны ГнРГ [233, 266].Данные современных исследований убедительно демонстрируют, чтогрелин и его рецепторы (GHS-R1a и GHS-R1b) присутствуют в тканях яичниковмлекопитающих.Ворганизмечеловекагрелинбылвыявленвинтерстициальных клетках, ооцитах и клетках желтого тела [233].
Эти данныепозволилипредположить,чтогрелинможетявлятьсясистемнымипаракринным регулятором роста и развития фолликулов в яичниках [77]. В26исследованиях in vitro было показано, что грелин способен подавлятьстероидогенез путем воздействия на рецепторы ГнРГ [83]. Помимо этого,выявлено ингибирующее действие грелина на секрецию IGF-1 и простагландинаF клетками гранулезы, что может быть обусловлено целесообразностьюподавлениярепродуктивнойфункциивусловияхалиментарнойнедостаточности и голодания [41, 271]. Некоторые авторы заявляют о наличииантиапоптотических и пролиферативных эффектов грелина на ткани яичника[115, 230].Грелин и его рецепторы были идентифицированы в эндометрии, а также вклетках морулы и в клетках эмбриона более поздних стадий развития [233].Установлено, что в условиях длительного голодания высокие уровни грелинаоказываютнегативноевлияниенапредимплантационноеразвитиеижизнеспособность эмбриона [177, 237], что ещё раз подтверждает вероятноеучастиегормонавфизиологическомторможениифертильностивнеблагоприятных условиях.
Тем не менее, роль грелина в регуляциирепродуктивной функции на сегодняшний день изучена мало, и необходимостьпроведения дальнейших исследований сохраняет свою актуальность.1.3. Клинические аспекты нарушений функций репродуктивнойсистемы у женщин с ожирениемРезультаты проведенных к настоящему времени исследований убедительнодемонстрируют, что наличие ожирения статистически значимо увеличиваетриск развития менструальной и репродуктивной дисфункции [0, 12, 19, 226,259]. У молодых женщин истощение организма зачастую сопровождаетсязадержкой полового развития, в то время как ожирению нередко сопутствуетраннее половое созревание [91, 199]. При избытке висцерального жиранепосредственныеэффектыадипокиновнагипоталамо-гипофизарно-27яичниковую ось могут приводить к нарушению овуляторной функции яичников[268].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
