Диссертация (1140524), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Этот феномен можно объяснитьспособностью висцеральной жировой ткани к секреции кортизола. Паракринноедействие гормона на адипоциты может нарушать функции жировой ткани,способствуя увеличению адипогенеза, изменению метаболизма адипоцитов(увеличение или уменьшение липолиза), нарушению секреции адипокинов [168,269], одновременно приводя к дисбалансу гипофизарно-адреналовую ось.В стрессовых ситуациях, помимо повышения секреции кортизола, рольпатогенетического фактора нарушений жирового обмена может сыгратьувеличение уровней катехоламинов в крови, которое приводит к ростуинсулинорезистентности[164].Однимизпоследствийвысвобожденияадреналина становится липолиз, способствующий избыточному поступлениюСЖК в клетки.
Одновременно активация симпатической нервной системыобусловливает переход белой жировой ткани в бурую. Но репрессия рецепторов16катехоламинов сопровождается снижением активности бурой жировой ткани иразвитием ожирения [122].1.2. Жировая ткань как эндокринный орган. Роль жировой ткани внормальном и аномальном функционировании репродуктивной системыВ течение длительного времени считалось, что основными функциямижировой ткани являются хранение запасенной энергии, теплоизоляция, а такжетермогенез[277].Известно,чтожироваятканьявляетсяважнейшимэндокринным органом в организме человека [16, 59], в котором происходятсинтез и секреция различных биологически активных веществ, называемыхадипокинами, оказывающих аутокринное, паракринное и эндокринное влияние[23, 81].
Адипокины играют важную роль в регуляции метаболизма глюкозы илипидов, энергетическом гомеостазе, пищевом поведении, оказывают влияниена чувствительность тканей к инсулину, местный и системный иммунитет,адипогенез, ангиогенез и систему гемостаза [26, 64, 110]. По-видимому, какфизиологические,такипатофизиологическиеэффектыожирениянарепродукцию реализуются через инсулинорезистентность и через изменениесекреции адипокинов.Импульсная секреция гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и, какследствие, нормальная функция репродуктивной оси зависит от балансаэнергии, для реализации которого необходимо адекватное (достаточное)потребление пищи и затраты на терморегуляцию [136, 244].Висцеральное ожирение ассоциировано с высокими уровнями инсулина вплазме крови [216], что приводит к подавлению печеночного синтеза глобулина,связывающего половые гормоны (ГСПГ), и увеличению продукции андрогеновяичниками.
Основной функцией ГСПГ в организме является доставкастероидных гормонов к тканям и органам-мишеням. Стимулирующее влияние17на синтез ГСПГ оказывают эстрогены, гормон роста и гормоны щитовиднойжелезы; андрогены и инсулин, напротив, подавляют его продукцию [174].Снижение уровней ГСПГ в плазме крови приводит к повышению концентрациисвободного тестостерона и увеличению клиренса гормона, в целом, отражаяизбыточное влияние андрогенов и, в несколько меньшей степени, эстрогенов наткани-мишени.Повышение овариальной продукции андрогенов может компенсироватьсяактивной ароматизацией, как в яичниках, так и в периферических тканях, вчисле которых на первом месте стоит подкожный и висцеральный жир. Врезультатеожирениечастобываетвзаимосвязаносотносительнойгиперэстрогенемией.
Но повышение, под действием инсулина, опосредованноголютеинизирующим гормоном (ЛГ) стероидогенеза в тека-клетках яичниковприводит к чрезмерному увеличению продукции яичниковых андрогенов [186,200], которая не всегда преодолевается ароматизацией. Гиперандрогенияувеличивает апоптоз клеток гранулезы, и это нарушает баланс взаимодействияклеток теки и гранулезы, что, в свою очередь, приводит к дисбалансу междуандрогенамииэстрогенами.Одновременноэкстрагонаднаяконверсияандрогенов в эстрогены влечет за собой сенсибилизацию гипофиза к действиюгонадолиберина и предрасполагает к повышению секреции ЛГ [188].Дополнительным фактором гиперандрогенемии в условиях гиперинсулинемиислужит связывание инсулина не только с собственным рецептором, но и срецептороминсулиноподобногофактора1(IGF-1),чтоспособствуетпролиферации тека-клеток, избыточному синтезу андрогенов и приводит ктаким клиническим последствиям, как негроидный акантоз, гирсутизм и СПКЯ[138, 153, 231, 260, 269].Неблагоприятное влияние ожирения на клетки фолликула ассоциированосо сниженными концентрациями антимюллерова гормона (АМГ) [113, 247].
Это18отличает нарушения, возникшие в результате ожирения, от эндокринныханомалий, связанных с СПКЯ, при котором из-за дисфункции клеток гранулезысекреция АМГ повышена. Помимо этого, у женщин с ожирением наблюдаетсяповышение концентрации С-реактивного белка в фолликулярной жидкости, чтоуказывает на значительную роль фолликулярного микроокружения в патогенезевозможных нарушений репродукции [238].
Считается, что повышение уровняС-реактивногобелкаупациентоксожирениемявляетсямаркеромокислительного стресса и хронического воспаления, снижающих потенциалразвитияооцита[188,238].Этифакторытакжемогутоказыватьнеблагоприятное влияние на развитие эмбриона и имплантацию и являтьсяпричиной бесплодия [110]. В одном из исследований было выявлено, чтообработка эмбрионов in vitro пальмитиновой кислотой – жирной кислотой,которая обнаруживается в матке и маточных трубах при ожирении, приводит каномальной эмбриональной экспрессии рецептора IGF-1 [85].
Беременности,наступившие после переноса таких эмбрионов, характеризовались повышениемчастоты развития у плода синдрома задержки роста, а также метаболическогосиндрома [145].Важную роль в осуществлении функций женской репродуктивной системыиграютсинтезируемыевадипоцитахлептин,адипонектин,ингибиторактиватора плазминогена (PAI-1) и TNF-а [22, 108, 188, 302].Лептин (от греческого слова "Leptos" – мясо) представляет из себяполипептид молекулярной массой 16 кДа, состоящий из 167-аминокислот,который синтезируется преимущественно жировыми клетками, но такжеэкспрессируется в гипоталамусе, гипофизе, желудке, плаценте и тканяхмолочной железы [77]. Впервые лептин был выделен на моделях мышей смутацией гена ob.
Рецептор лептина (Lepr), также называемый рецептороможирения (Оb-R), является одним из трансмембранных доменных рецепторов и19экспрессируется в сосудистых сплетениях [64]; на сегодняшний день выявлено6 его изоформ. Среди них растворимые изоформы Ob-Re способнырегулировать концентрацию лептина в сыворотке крови, тогда как толькоизоформа Ob-Rb обладает способностью к передаче сигнала внутрь клетки [76].Лептин секретируется адипоцитами пропорционально жировой массе [64] иотносится к важнейшим регуляторам энергетического гомеостаза и метаболизмажирныхкислот,защищающимпериферическиетканиотчрезмерногонакопления липидов, липотоксикоза, оказывающим антистеатогенное действие[5, 63, 99,185].
Главная роль гормона состоит в подавлении аппетита иувеличении расхода энергии, преимущественно путем прямого влияния нанейроны гипоталамуса, но также посредством модуляции внутриклеточнойпередачи сигналов инсулина через рецептор инсулина [33, 197, 198]. Лептинвзаимодействует с большим числом нейропептидов в головном мозгу.Воздействуя на центр насыщения, он подавляет синтез и секрециюнейропептида Y в нейронах дугообразного ядра, и в вентральном медиальномядре гипоталамуса ингибирует синтез других орексигенных пептидов [132].Помимо этого, он снижает экспрессию эндоканнабиноидов, стимулирующихаппетит,иугнетающихнейроны,которыевырабатываютальфа-меланоцитстимулирующий гормон, подавляющий аппетит [91, 218].Врожденный дефицит лептина связан с развитием тяжелого ожирения,нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) и инсулинорезистентностью, чтоуспешно корректируется заместительной терапией рекомбинантным лептином.Терапия лептином у таких пациентов приводит к уменьшению массы тела,восстановлению репродуктивной функции и регрессу других потенциальносвязанных с дефицитом гормона симптомов [92, 171].Высокийуровеньлептинаулицсожирениемобъясняетсялептинорезистентностью, которая носит селективный характер: способность20лептина регулировать аппетит утрачивается при сохранении способностиактивизироватьсимпатическуюнервнуюсистему[282].Косновныммеханизмами развития лептинорезистентности относят нарушения транспорталептина в головной мозг, передачи сигнала рецептора лептина и нарушениесинтеза нейротрансмиттеров и нейромедиаторов в ответ на действие лептина[32].Лептин и его рецепторы участвуют в осуществлении функций женскойрепродуктивнойсистемы, таких как регуляцияменструального цикла,фолликулогенез, стероидогенез, созревание эндометрия и лактация [81, 94, 141,161].
В культуре клеток гипофиза крыс было продемонстрировано, что лептининдуцирует образование и секрецию фолликулостимулирующего гормона(ФСГ) и ЛГ, как в присутствии, так и без добавления гонадолиберина [208]. Умышей с нокаутированным геном лептина или его рецептора наблюдалосьзначительное снижение уровня ЛГ и неполноценное развитие репродуктивныхорганов.
Назначение рекомбинантного лептина привело к индукции половогоразвития и полноценному формированию половых органов, повышениюсекреции ЛГ и восстановлению фертильности, что подтверждает важную рольлептина в функционировании женской репродуктивной системы [92]. Репрессиярецепторов лептина связана с развитием бесплодия и задержкойполовогосозревания у человека и грызунов [5, 76].Предполагается, что лептин может участвовать в патогенезе СПКЯ. В то жевремя результаты исследования уровня лептина в крови пациентов с СПКЯпротиворечивы.Повышенныйуровеньлептинакоррелируетсинсулинорезистентностью, метаболическими нарушениями, бесплодием и дажериском сердечно-сосудистых заболеваний при СПКЯ, однако полученныерезультаты характеризуются высокой гетерогенностью.
Лептин может вноситьвклад в этиологию и патогенез СПКЯ, однако необходимо проведение21дополнительных исследований для выявления точной взаимосвязи уровнялептина и СПКЯ [236, 302].Вусловияхрекомбинантнымотрицательноголептиномприводитэнергетическогокбалансавосстановлениютерапияменструальнойфункции, увеличению объема яичников, повышению концентрации и частотыпиков ЛГ [78, 109, 154]. Также отмечено, что лептин усиливает эффектыинсулина и ИФР-1 на стероидогенез и созревание ооцитов [188].Адипонектин был впервые выделен в 1995 году. Этот белок, состоящий из244 аминокислот (30 кДа), вырабатывается в основном в белой жировой ткани,но также и в других тканях (мышцы и кости) [176].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
