Диссертация (1140524), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Низкий уровень ГСПГ наряду с увеличениемпериферической ароматизации андрогенов в жировой ткани влекут за собойповышение уровней свободных эстрогенов, сенсибилизрующее гипоталамогипофизарную систему [147]. В результате наблюдается повышение уровняГнРГ и частоты выделения ЛГ, а также снижение секреции ФСГ, что затрудняетрекрутирование фолликулов и овуляцию.101ВходеНациональногоИсследованияЖенскогоЗдоровья[247],включавшего когорту из 848 женщин, ежедневно сдававших анализ мочи,отмечалосьудлинениефолликулярнойфазы(p<0,0001),укорочениелютеиновой фазы (p<0,006) и снижение уровня ФСГ, ЛГ и метаболитовпрогестерона у женщин с ИМТ более 25. Эти результаты позволяютпредполагать, что укорочение лютеиновой фазы может являться важнымфактором снижения фертильности у женщин с ожирением и овуляцией [291]. Входе наблюдательного исследования Jain A.
et al. [143] продемонстрировалисходную частоту импульсов секреции ЛГ со значительно более низкойамплитудой у женщин с ожирением и овуляцией по сравнению с контрольнойгруппой без ожирения, причем такой паттерн секреции отличается от паттерна,характерного для женщин с ановуляцией при СПКЯ. Дальнейшие исследованияпродемонстрироваличастичноевосстановлениелютеиновойфазыприснижении массы тела в результате бариатрических вмешательств [239].Предполагается, что вышеописанные нарушения менструальной функции могутбыть связаны с адипокинами и цитокинами, секретируемыми жировой тканью иучаствующими в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси[234].Анализ ультразвуковой картины органов малого таза показал, что приналичии ожирения чаще, по сравнению с отсутствием такового, наблюдаласьполикистозная морфология яичников.
Выделяют много причин формированияполикистозных изменений яичников при ожирении. Инсулинорезистентность игиперинсулинемия, свойственные ожирению [216], связаны со снижениемпеченочного синтеза ГСПГ, что приводит к повышению концентрациисвободного тестостерона и избыточному влиянию андрогенов на ткани-мишени.Повышение под действием инсулина ЛГ-опосредованного стероидогенеза втека-клетках яичников влечет за собой увеличение продукции яичниковых102андрогенов [186, 200], которая не всегда преодолевается ароматизацией.Локальная гиперандрогения увеличивает апоптоз клеток гранулезы, и этонарушает баланс взаимодействия клеток теки и гранулезы, что, в свою очередь,приводит к дисбалансу между андрогенами и эстрогенами.
Одновременноэкстрагонадная конверсия андрогенов в эстрогены, характерная для ожирения,влечет за собой сенсибилизацию гипофиза к действию гонадолиберина ипредрасполагает к повышению секреции ЛГ [188]. Дополнительным факторомгиперандрогенемиивусловияхгиперинсулиенемиислужитсвязываниеинсулина не только с собственным рецептором, но и с рецептороминсулиноподобного фактора 1 (IGF-1), что способствует пролиферации текаклеток, тормозит фолликулогенез и формирует характерную поликистознуюкартину [138, 153, 231, 260, 269]. Реализация перечисленных механизмовформирования поликистозной морфологии у пациенток с ожирением косвенноподтверждается тем, что у женщин с нормальной массой тела, по результатамнашего исследования, ановуляторная дисфункция яичников гораздо чащесвязана с мелкокистозными изменениями.В нашем исследовании диагноз СПКЯ был выставлен 37 (24,7%) женщин.Большинство из них (51,4%) принадлежали к I группе (ожирение идислипидемия), 24,3% входили во II группу (ожирение без дислипидемии),24,3% относились к III группе (дислипидемия без ожирения).
Избыточная массатела и дислипидемия являются частыми спутниками СПКЯ, что отражено влитературных источниках [50, 100, 126], но фенотипические особенности СПКЯу пациентов с нарушениями обмена веществ очерчены недостаточно. Мывыявили существенные различия в характеристиках СПКЯ у больныхисследованных групп. Пациентки с ожирением и СПКЯ принадлежали кклассическому фенотипу А, которому свойственны нарушения менструальногоцикла, гиперандрогенизм и поликистозная морфология яичников, худые103пациентки с дислипидемией и СПКЯ – фенотипу D, для которогогиперандрогенизм не характерен.
Полученные данные позволяют подтвердитьроль ожирения в формировании гиперандрогенизма. При неандрогенномфенотипе СПКЯ у женщин с дислипидемией не было выявлено нарушенийуглеводного обмена и инсулинорезистентности, что согласуется с данными,полученными в других исследованиях [31], и дополнительно указывает наведущую роль инсулинорезистентности в формировании гиперандрогенизма.По данным литературы, поликистозные яичники обладают повышеннойчувствительностью к инсулину, наличие СПКЯ способствует нарушениювнутриклеточной передачи сигнала инсулина, а ожирение, в свою очередь,усугубляет снижение тканевой чувствительности к инсулину [224].
При этоминсулинорезистентностьисопутствующаяейгиперинсулинемиярассматриваются многими авторами как один из ключевых факторов патогенезахронической ановуляции [120, 152, 225].Предполагается, что в связи с наличием генетической составляющейСПКЯ, в основе фенотипов лежат молекулярно-генетические различия. Намибыло выявлено, что на фоне гиперандрогении у пациенток с СПКЯ иожирением наблюдается низкий уровень эстрадиола, что можно объяснитьснижением конверсии андрогенов в эстрогены при наличии генетическидетерминированногосниженияароматазнойактивностиврезультатеполиморфизма гена ароматазы CYP 19A1 [38].В нашем исследовании было выявлено, что уровень грелина былминимальным у женщин с ожирением и СПКЯ (I и II группы) по сравнению сженщинами с ожирением без СПКЯ (I и II группы), а также женщинами безожирения как с, так и без СПКЯ (III группа). Общий уровень грелина неразличался у женщин с и без СПКЯ без ожирения.104Многие гормоны и нейропептиды, участвующие в регулированииэнергетического баланса, включая инсулин, кисс-пептин, лептин, нейропептидY и грелин, могут являться потенциальным связующим звеном междуаппетитом, массой тела и фертильностью [119].
Особое значение приобретаетвзаимодействие этих гормонов в свете высокой распространенности ожирения иановулятороного бесплодия при СПКЯ.Грелин также может оказывать прямое действие на выработку стероидныхгормонов в яичниках и созревание яйцеклеток посредством локальнойэкспрессии грелина и GHS-R [96, 283]. В проведенном исследовании мыуделили внимание оценке общего уровня грелина у женщин в зависимости отналичия или отсутствия СПКЯ и ожирения, так как результаты ранеепроведенных исследований указывали на более низкий уровень общего грелинакак у подростков [213], так и женщин репродуктивного возраста [114, 125] сСПКЯ, по сравнению его отсутствием.
СПКЯ – сложное заболевание,характеризуемоеизбыткомандрогенов,овуляторнойдисфункциейиполикистозом яичников, связанное с повышенным риском НТГ и бесплодия[169]. У многих женщин с СПКЯ отмечается избыточная масса тела илиожирение, что свидетельствует в поддержку гипотезы о том, что нарушениерегуляции аппетита [137] или энергетического баланса [173] могут играть рольв развитии данного состояния; однако не у всех женщин с СПКЯ отмечаетсяизбыточная жировая масса.
Несмотря на то, что грелин играет роль в регуляцииаппетита и массы тела, а у женщин с СПКЯ обнаруживают снижение уровнягрелина натощак и после приема пищи, данных о взаимосвязи ожирения иуровня грелина и других гормонов у женщин с СПКЯ недостаточно.Хотя популяция женщин с ожирением и СПКЯ может быть гетерогенной, унекоторых из них гормональный профиль такой же как и при нормальноймассой тела. Вероятно, дисфункция яичников при СПКЯ без ожирения связана с105внутренними предрасполагающими факторами, в то время как дисфункция участи женщин с ожирением и СПКЯ является модифицируемой.
Этопредположение позволяет объяснить тот факт, что примерно у 40% женщин сожирением не наступает улучшения функции яичников на фоне снижениямассы тела [195].Корреляционныйантропометрическимианализмеждупоказателямиметаболическимипозволилвыявитьгормонамииследующиезависимости: уровень лептина был прямо пропорционален, а уровень грелина обратно пропорционален ИМТ и индексу HOMA.Существуют дополнительные данные, которые могли бы объяснитьобнаружение низкого уровня грелина у пациенток с ожирением. Снижениесекреции грелина в ответ на прием пищи может приводить к отсутствиювозникновения сигнала сытости и нарушению регуляции аппетита у женщин сСПКЯ [48], причем этот механизм может быть более выражен у женщин сожирением по сравнению с пациентками с СПКЯ и нормальной массой тела[303]. Эти наблюдения позволяют сформулировать гипотезу, объясняющую,каким образом низкий исходный уровень грелина и дисрегуляция его секрециимогут вносить вклад в развитие ожирения у пациенток, предрасположенных кфенотипу СПКЯ с ожирением.
В то же время остается неясным, почемууменьшение содержания жировой ткани в организме приводит к повышениюуровня грелина, если низкий уровень грелина является стимулом к увеличениюмассы тела. Можно предположить наличие отрицательной обратной связи,которая позволяет объяснить причину, по которой у пациенток с СПКЯ бываеткрайне трудно достичь снижения массы тела.Многообразные подходы к лечению ожирения, к сожалению, пока не могутостановить ни эпидемию ожирения, ни рост распространённости связанных сним осложнений. Следующий этап нашего исследования был посвящен106лечению заболеваний, ассоциированных с расстройствами жирового обмена.Для этого было проведено рандомизированное проспективное контролируемоеисследование влияния комплексного препарата сибутрамина и метформина влечении ожирения у женщин с нарушением менструальной функции.Сибутрамин представляет собой симпатомиметический препарат, которыйингибирует обратный захват серотонина и норадреналина, что способствуетразвитию чувства насыщения, снижению чувства голода и уменьшениюколичества потребляемой пищи.
Кроме того, показано его положительноевлияние на уровни адипоцитокинов: на фоне приема препарата наблюдаетсяснижение уровня лептина (что подтверждено результатами проведенногоисследования), резистина и повышение уровня адипонектина. Метформин –препаратизгруппыбигуанидов–обладаетоптимальнымспектромположительных эффектов на антропометрические параметры, липидный иуглеводный обмены, а также хорошей переносимостью.Говоря о влиянии сибутрамина и метформина на углеводный обмен,следует отметить, что в группе пациенток, получавших данный препарат,наблюдалась нормализация уровней глюкозы крови и инсулина натощак.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
