Отзыв 3 (1140472)
Текст из файла
ОТЗЫВ официального оппонента доктора медицинских наук, профессора Рогова К.А. на диссертацию Хальзовой Марии Сергеевны «Морфофункциональная характеристика печени при действии веществ с цитопротекторной активностью ЛБК-527 и ЛХТ-8-16 на фоне острого алкогольного повреждения (экспериментальное исследование)», представленную на соискание у ~еной степени кандидата медицинских наук по специальностям 14.03.02 — Патологическая анатомия и 14,03.06 — Фармакология, клиническая фармакология. Актуальность темы Значительная распространенность и высокая смертность от алкогольного поражения печени — одна из важнейших проблем здравоохранения многих стран мира, в том числе и России, Поиск эффективных и безопасных методов профилактики и лечения острой алкогольной патологии печени является важнейшим и актуальным направлением фундаментальной и клинической медицины.
Для успешной разработки методов терапии алкогольной патологии печени необходимы уточнение патогенетических механизмов развития заболевания и выбор оптимальных маркеров патологического процес- В соответствие с современными представлениями, патогенное воздействие этанола на печень обусловлено как прямым токсическим воздействием этанола и продуктов его метаболизма на паренхиматозные клетки органа, так и опосредованной активацией альтерации с последующим некрозом гепатоцитов, формированием воспалительных реакций.
Это проявляется последовательным развитием жировой дистрофии гепатоцитов и воспалением в печени с последующим развитием ее фиброза и цирроза. В развитие и прогрессирование патологических процессов вовлечены внутриклеточные ферментные системы группы цитохрома, дыхательной цепи митохондрий, свободнорадикальной липопероксидации. Межклеточная кооперация осуществляется группой провоспалительных цитокинов, преимущественно ФНО-а и ИЛ-1.
Среди потенциальных гепатопротекторов весьма перспективными группами химических соединений являются магниевое производное аминоэтансульфоновой кислоты, а также композиция липоевой кислоты и деанола ацеглумата. В соответствии с требованием производителя, препараты были зашифрованы под индексами ЛБК-527 и ЛХТ-8-16. В этой связи, диссертационная работа, выполненная М.С.
Хальзовой, изучившей гепатопротективные свойства этих веществ в условиях острой алкогольной интоксикации, воздействующих на клеточные и молекулярные мишени печени, и подавляющие свободно-радикальное окисление, является весьма своевременной и актуальной. Научная новизна диссертационного исследования Автор исследует впервые синтезированные препараты, при этом показано, что внутрижелудочное курсовое введение препарата ЛБК-527 и фармацевтической композиции ЛХТ-8-16 в дозах, пропорциональных 5 и 2,5',4 от показателя ЛД~о, предотвращает некротические изменения гепатоцитов, сохраняет структуру печени, снижают выраженн ость дистрофии гепатоцитов и воспалительных реакций, Впервые автором показано наилучшее гепатопротективное действие вещества ЛБК-527, превосходящее таковое фармацевтической композиции ЛХТ-8-16 на фоне формирования экспериментального острого алкогольного поражения печени, что проявляется в предотвращении алкоголь- опосредованного некроза гепатоцитов и обусловлено подавлением свободнорадикальной активности паренхимы органа с пропорциональной активацией антиокисли тельного потенциала ткани.
Установлено, что соединение ЛБК-527 в дозе 100 мг/кг/сут в большей степени, чем ЛХТ-8-16, снижает тканевую концентрацию ФНО-альфа, восстанавливает до уровня интактных животных содержание противовоспалительного ИЛ-10, повышает экспрессию антиапоптотического фактора Вс1-2 на фоне сниженной экспрессии каспазы-3 и активирует пролиферативный потенциал гепатоцитов (по уровню К1-67 и РСХА), главным образом, в области периферии печеночной дольки. 'Теоретическая и практическая значимость работы Результаты диссертационной работы М.С. Хальзовой являются экспериментальным обоснованием эффективности перспективных средств для патогенетической терапии алкоголь-индуцированного острого поражения печени.
Диссертантом показаны молекулярно-биологические механизмы патологического процесса, воздействие на которые позволяет эффективно предотвращать структурно-функциональные изменения печени, происходящие в рамках изученной патологии. Практическую значимость исследованию придает и то обстоятельство, что оно выполнялось в рамках базовой части Государственного задания вузам на выполнение исследовательских работ. Характеристика объема, структуры и содержания работы Диссертация является экспериментальным исследованием. Диссертантом обоснована актуальность выбранной темы диссертационной работы, Четко сформулированы цель и задачи исследования, на которые в ходе работы даны убедительные ответы.
Диссертация построена по традиционному плану, изложена на 149 страницах и состоит из введения„обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследовании, трех глав с описанием собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, включающего 222 источников, из которых 204 ссылки на работы иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована достаточным количеством микрофотографий высокого качества, таблицами и диаграммами.
В «Обзоре литературы» изложены современные представления о механизмах алкогольного повреждения печени и принципах его фармакотерапии. В данной главе автор анализирует общие закономерности и динамику повреждения печени при воздействии токсических доз этанола и обосновывает„в связи с этим, возможные точки приложения гепатопротекторов различных фармакологических групп. Автор детально описывает морфологические изменения органа и ассоциированные с ними функциональные нарушения на всех стадиях эволюции алкогольного поражения печени. Автор указывает на коррекцию митохондриальных нарушений, антирадикальные технологии как одно из возможных перспективных направлений в патогенетической терапии алкогольного гепатита.
Несомненным достоинством «Обзора литературы» является четкое соответствие изложенного материала задачам исследования„ без лишней информации. 11ри этом в каждом разделе прослеживается отношение автора к излагаемому материалу, что весьма важно для оценки выполненной работы. Вторая глава описывает материалы и методы исследования.
Весьма оригинальным подходом оказалось включение в эту главу раздела «Дизайн исследования». В этой главе автор обосновывает выбор экспериментальной модели острой алкогольной интоксикации и, не менее, подробно обосновывает выбор, значение и информативность методов исследования, которые использовались в работе.
Такои подход удлиняет главу, но нисколько не умаляет достоинство диссертации. Однако, на наш взгляд, сведения об экспериментальной модели и характеристике известных методов целесообразно размещать в обзоре литературы. Вместе с тем, обоснования доз использованных лекарственных препаратов в этой главе не приводятся, Следует отметить, чрезвычайно важный, комплексный тюдход к использованию методов исследования — сочетание морфологических, количественных морфометрических, иммуногистохимических и биохимических методик, иммуноферментного анализа, с которым диссертант успешно справилась, В третьей главе изложены результаты исследования макро и микроетруктурных изменений печени крыс при внутрижелудочном введении исследуемых соединений на фоне острого алкогольного повреждения.
Автор показывает способность ЛБК-527 и ЛХТ-8-16 предотвращать формирование патологических изменений и печени. При этом, если у препарата ЛБК-527 эффект формируется в обеих дозах, то действие фармацевтической композиции ЛХТ-8-16 проявляется преимущественно в высокой терапевтической дозе. У крыс, получающих ЛБК-527 в обеих дозах, не наблюдается гибели гепатоцитов, отсутствует активная воспалительная реакция, а в высокой дозе не формируется жировая дистрофия печеночных клеток. При проведении морфометрического анализа автором показано, что ЛБК-527 повышает, при сравнении с контролем, долю двухъядерных гепатоцитов и связывает этот факт со способностью стимулировать регенераторные процессы в органе.
В целом, по мнению автора, вещество ЛБК-527 не уступает по своему действию известному гепатопротектору аденозилметионин (гептралу). Морфологические доказательства эффективности ЛХТ-8-16 выглядят скромнее: композиция эффективна лишь в высокой вводимой дозе, при этом, хотя и снижает, при сравнении с контролем, площадь некроза гепатоцитов, выраженность дистрофических изменений и активность воспалительной реакции, однако не сопоставимо с препаратом сравнения и ЛБК-527.
В четвертой главе автор на основе регистрации некоторых показателей периферической крови и гомогенатов ткани печени изучает активность основных окислительных ферментов при алкогольном поражении печени и роль цитопротекторов в профилактике нарушения обмена. Так, автором показано, что сохранение структурной целостности печеночной ткани крыс при внутрижелудочном ввелении ЛБК-527 в дозах 100 и 50 мг/кг на фоне токсических доз этанола проявляется сохранением белоксинтезирующей функции печени, предотвращением развития некроза и холестаза.
Диссертант показала, что одновременно и пропорционально снижается плазменная концентрация продуктов ПОЛ, в то время как активность ферментовантиоксидантов — катализы в плазме и супероксиддисмутазы в печени— повышается. Фармацевтическая композиция ЛХТ-8-! 6 в высокой дозе (120 мг/кг) снижает некроз и холестаз, не предотвращая их развития полностью. Снижение дозы вдвое сопровождается потерей ген атопротекторной активности фармацевтической композиции. В пятой главе исследованы процессы программируемой гибели и пролиферации гепатоцитов при фармакологическом воздействии в условиях острой алкогольной интоксикации. Для определения активности апоптоза изучена экспрессия цитоплазматического фермента каспазы-З, вызывающей фрагментацию ДНК„а также антиапоптотического мембранного маркера Вс1- 2.
Пролиферация клеток определялась по уровню экспрессии РСХА и К1-67. В работе показано, что гепатопротекторная активность исследуемых фармакологических агентов уменьшает апоптоз гепатоцитов и активирует их пролиферацию, причем, наибольшим потенциалом обладает соединение ЛБК-527, не уступающее препарату сравнения «гептралу), В главе "Заключение" диссертант анализирует полученные результаты, однако определенный анализ уже был выполнен в главах, посвященных собственным исследованиям.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
