Диссертация (1140465), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Посмертные исследования показывают наличие дисплатических узлов размером 5 мм и более в цирротическихузлах-регенератах. Диспластические узлы являются предраковым состояниемпри раке печени. В опухолевых клетках (рис. 1.3Е) можно найти гиалинМэллори (алкогольный гиалин), стеатоз и даже фокусы микровезиукулярнойпенной дистрофии [121].1.3 Фармакологические подходы к лечению АБПКсожалению,до настоящего времени не существует стандартных протоколов терапии АБП, что связано как с объективными сложностями в понимании патогенеза заболевания, так и с не разработанностью адекватных моделей для исследования эффективности и безопасности потенциальных фармакотерапевтических воздействий.
Так или иначе, появление новых биологических маркеров, сигнальных путей, вовлеченных в процесс повреждениягепатоцитов, расширяет возможные горизонты для направленного лечебногодействия инновационных субстанций.В целом, комплекс консервативных мероприятий при АБП включаетотказ от алкоголя, преодоление зависимости и достижение стойкой абстиненции, нутритивную поддержку и, собственно, гепатопротекторную фармакотерапию. В рамках настоящего обзора мы позволили себе более подробноостановиться на фармакотерапевтических стратегиях.Одним из основных элементов фармакологического лечения АБП являются глюкокортикостероиды (ГКС). С момента проведения первого рандомизированного контролируемого исследования эффективности ГКС приАБП в 1971 году [128], в мире было проведено 14 рандомизированных кли35нических исследований (в 12 использовалось плацебо, в 1 – ГКС изучалисьпри различных путях введения и в 1 исследовании их эффект сравнивался сантиоксидантным коктейлем).
Результаты, полученные при их проведении,носят противоречивый характер, что сами авторы объясняют различием критериев включения и исключения, а также факультативностью использованиябиопсии печени для подтверждения диагноза АБП [128,129, 130-140].Объединенное исследование с использование индивидуальных данныхпациентов, полученных из 5 наиболее крупных рандомизированных исследований [135-138, 141], показали, что кортикостероиды обеспечивали 28дневную выживаемость у половины пациентов [142]. Крупнейшее рандомизированное плацебо-контролируемое мультицентровое исследование, проводимое в Великобритании (theSTeroidsOrPentoxifyllineforAlcoholicHepatitis(STOPAH) study), включавшее 1103 пациента с фулминантным алкогольнымгепатитом, показало лишь тенденцию к 28-суточной выживаемости на фонеприема преднизолона по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо.
Мета-анализ перечисленных выше исследований, включая STOPAH,показало, что ГКС эффективны в сокращении летальности у 46% пациентов[143].Преднизолон является более предпочтительным лекарственным средством из группы ГКС и, в частности, при сравнении с преднизоном, поскольку не требует печеночной конверсии, которая может быть нарушена вследствие основного заболевания. Кроме того, именно при использовании преднизолона было показано увеличение продолжительности жизни [139].Средне-терапевтическая доза препарата составляет 40 мг/сут внутрь в течение 4 недель. Метилпреднизолон может применяться в дозе 32 мг при внутривенном введении у лиц, у которых невозможно использовать пероральныйпуть введения лекарственных средств. Однако, следует отметить, что в мирене проводилось крупных исследований различных доз и режимов введения, атакже длительности курсов препаратов ГКС при АБП.36Ответ на терапию ГКС как правило достигается к концу первой неделиприема.
У 50-60% пациентов не наблюдается положительной клинической илабораторной динамики заболевания (по шкале Lille), что является свидетельством неэффективности препаратов и бессмысленности продолжения терапии ГКС [144]. В целом, говоря об использовании шкале Lille, в настоящеевремя получены доказательства высокого предиктивного потенциала в отношении эффективности ГКС уже на 4 сутки после начала их курсового приема, однако эти сведения требуют дальнейшего подтверждения [143, 145].
Непредсказуемый ответ а терапию ГКС при АБП наряду с боязнью развитиянежелательных эффектов, в том числе риском инфекции, ограничивают использование препаратов группы в рутинной клинической практике – по результатам 2 различных наблюдений лишь 25-45% специалистов применяютГКС [146, 147]. Все это доказывает неудовлетворенность сообщества специалистов в современном арсенале эффективных средств для борьбы с АБП изгруппы ГКС наряду с потребностью в простых и информативных биомаркерах прогноза возможного ответа пациентов на ГКС терапию [147-149].Активный вирусный гепатит В, активный туберкулез являются противопоказаниями для использования ГКС у пациентов с АБП [150].
Несмотряна то, что вирусный гепатит С потенциально может ухудшать исходы алкогольного гепатита [151-153], нет убедительных доказательств и того, что 4недельная курсовая терапия ГКС может повысить репликацию вируса гепатита С или что вирусная инфекцию каким-то образом повлияет на ответ наГКС. Активная инфекция, септический процесс, неконтролируемый СД, желудочно-кишечное кровотечение являются относительными противопоказаниями для назначения ГКС.
В этой ситуации к лечению можно приступитьнезамедлительно после устранения противопоказания. Например, в исследовании Louvetи соавт. (2009) было показано, что у пациентов с адекватнымконтролем инфекции эффект ГКС не отличался от такового в группе лиц безинфекционного процесса [154]. Несмотря на это, риск возникновения инфек-37ционного процесса вследствие ослабления иммунного ответа под действиемГКС является серьезным опасением у пациентов с АБП [155].В объединенном анализе, включавшем 12 рандомизированных исследований, было показано, что риск инфекционных осложнений у пациентовпри курсовом назначении ГКС, в том числе с формированием грибковых патологических процессов, составляет 20% [156]. В одном из исследований,включавших пациентов с высоким содержанием в крови бактериальной ДНК(более 18,5 пг/мл), профилактическое применение противомикробных лекарственных средств повышало выживаемость пациентов с АБП и терапией ГКС[157].Ингибитор фосфодиэстеразы (ФДЭ) пентоксифиллин подавляет активность ФНО-альфа – одного из важнейших цитокинов, принимающих участиев патогенезе АБП [158, 159].
Как и в первом клиническом исследовании,включавшем использование препарата в дозе 400 мг 3 раза в стуки [160], последующие рандомизированые клинические исследования не показали влияния приема препарата на выживаемость пациентов с тяжелой АБП [161-164].Однако у препарата доказано снижение риска поражения почек, а также вероятности смерти пациентов в результате гепаторенального синдрома [160,165]. Несмотря на подавление активности ФНО-альфа у препарата не былодоказано влияния на концентрацию цитокина в крови и его продукцию [160].ПреимуществапентоксифиллинапередГКСнеявляются очевидными и существуют противоречивые сведения по результатам сравнительных исследований [166, 167, 168].
Препарат не продемонстрировал эффективности как альтернативное средство выбора при неэффективности ГКС у пациентов с фулминантным гепатитом [169, 170]. По данным мета-анализа, проведенного наоснове 10 рандомизированных исследований, месячный курс пентоксифилина не приводил к повышению выживаемости пациентов, однако частота развития гепаторенального синдрома снижалась до 53% [171], при этом механизм данного эффекта препарата остается невыясненным [172].38Перспективным направлением поиска эффективных гепатопротекторовпри АБП являются вещества из группы ингибиторов ФНО-альфа. В экспериментальных исследованиях и пилотном клиническом исследовании высокуюэффективностьпоказали инфликсимаб и этанерцепт [173-176], однако проведение рандомизированных исследований у пациентов с алкогольным гепатитом было приостановлено ввиду большого числа смертельных исходов в основной группе в связи с развитием тяжелых инфекционных процессов [177179].Поскольку оксидативный стресс является ключевым патогенетическимзвеном в формировании АБП, различные препараты сантиоксидантной активностью исследовались на предмет выявления у них терапевтической активности при АБП.
Так, в частности, антиоксидантный коктейль и витамин Ене показали высокой эффективности в лечении алкогольного гепатита [180183]. Внутривенное введение ацетилцистеина продемонстрировало повышение месячной выживаемости у пациентов с тяжелой АБП в качестве адъювантной терапии с ГКС при проведении многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования [184]. Однако, через 3 и 6 мес. послевведения эффект препарата на продолжительность жизни пациентов полностью нивелировался.Нарушение метаболизма метионина подтверждено многочисленнымиисследованиями при АБП.
При этом, основной фермент, метаболизирующийданную аминокислоту до ее активного продукта S-аденозилметионина, метионин аденозилтрансфераза, высоко чувствителен к ингибирующему действию продуктов перекисного окисления липидов и дефициту глутатиона[185], а также гипоксии печени [185].В экспериментальных исследованиях была показана высокая активность S-аденозилметионина при алкоголь-индуцированном, парацетамоловом повреждении печени, глактозаминовом и тетрахлоркарбоновом гепатитах [185-187].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
