Диссертация (1140465), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Интересными также являются результаты, согласно которым дефицитр66SHC сопровождается повышением этанол-зависимой активации Мп-СОД вкультуре гепатоцитов и в опытах invivo, что свидетельствует о роли белкакак транскрипционного супрессора синтеза СОД [90].Роль системы цитохрома Р450 2Е1 уже неоднократно обсуждалась врамках настоящего обзора, поэтому мы не будем останавливаться на этомподробно. Хотя NOXи iNOS первично ответственны за продукцию свободных радикалов при воспалении, в условиях алкоголь-опосредованного воздействия на клетки печени происходит чрезмерная активация ферментныхсистем, ведущая к росту продукции супероксид-аниона и оксида азота [91,92].
Реакция двух этих радикалов приводит к образованию пероксинитрита,29облдающего высоким повреждающим потенциалом в отношении структурмитохондрий [93, 94].В продукцию активных форм кислорода и свободных радикалов приАБП вовлечены не только паренхиматозные клетки печени, но и печеночныемакрофаги – клетки Купфера, а также клеточные элементы воспалительныхинфильтратов. В этих клеточных элементах существенное значение в активации процессов ПОЛ имеет белок р47phoxи iNOS, что доказывает участие оксида азота и процесса его продукции в реализации печеночного поврежденияпри АБП [95-98].В звездчатых клетках печени под действием ацетальдегида происходитповышение выработки коллагеновых волокон.
Этот процесс лимитируетсяфосфорилированием PPAR-γ, которое стимулируется посредством пероксидного сигнального пути активации профиброгенного с-Abl-сигнального пути[99-101].Таким образом, обобщая значение оксидативного стресса в развитии ипрогрессированииАБП,можноотметить,чтовосновестресс-опосредованного поражения органа при воздействии высоких доз алкоголялежат три ведущих механизма: во-первых, повреждение митохондрий [102104]; во-вторых, поддержание воспалительного процесса в печени вследствиенарушения регуляции окислительно-восстановительных процессов в клеткахи тканях органа [105-107], и, в-третьих, трансформация звездчатых клеток споследующим ремоделированием межклеточного матрикса как результатдизрегуляции редокс-систем [108-110]. Кроме того, большое значение встресс-опосредованном развитии заболевания является вовлечение Nrf2 –сигнального пути [111-117].1.2 Морфологические иземенения печени при алкогольном пораженииПатоморфологическими формами АБП являются алкогольный стеатоз,стеатогепатит, алкогольный цирроз печени.30Алкогольный стеатоз определяется в настоящее время как накоплениелипидных капелек в цитоплазме гепатоцитов.
В профессиональной терминологии закрепилось понятие жировой дистрофии печени при суммарном количестве гепатоцитов с явлениями стеатоза составляло от 5 до 50%. В случаеобнаружения более 50% паренхиматозных клеток с явлениями стеатоза принято говорить о жировомгепатозе[118]. Однако наличие стеатоза как такового не является обязательным для выставления диагноза АБП, поскольку известны случаи уменьшения выраженности патологического процесса на фонепродолжающегося употребления алкоголя [119].Стеатоз может быть макро- и микровезикулярный в зависимости нетолько от размеров липидных внутриклеточных включений, но также в связис патогенезом и этиологией заболевания. При АБП, как правило, наблюдается макровезикулярный или смешанный стеатоз.
Патологический процессначинается в центрилобулярной зоне 3 и распространяется по направлению кперипортальной зоне 1. Сначала возникают маленькие капельки жира в цитоплазме (микровезикулы), которые по мере увеличения образуют большиекапли жира (макровезикулы), смещающие ядро печеночной клетки к периферии. В свою очередь, макровезикулы склонны к слиянию и формированиютак называемых жировых кист (больших неправильной формы экстрацеллюлярных жировых вакуолей). Продолжающееся накопление липидов можетприводить к разрыву жировых кист и формированию гистиоцитарной клеточной реакции или липогранулѐмы.
Макровезикулярные жировые капли обладают большим поверхностным натяжением, низкой чувствительностью кдействию внутриклеточных липаз, что сопровождается их длительной персистенцией даже после прекращения приема алкоголя [120].Микровезикулярный стеатоз представлен множественными перинуклеарно расположенными капельками липидов. Истинный микровезикулярныйстеатоз формируется при пенной алкогольной дегенерации.Формирование алкогольного стеатогепатита всегда сопровождает повреждение печеночной ткани на фоне предсуществующего стеатоза. Повре31ждение проявляется вакуольной дистрофией гепатоцитов, нейтрофильнойвоспалительной реакцией в лобулярной паренхиме (рис. 1.4А), апоптозом(рис.
1.4Б), появлением телец Мэллори (рис. 1.4В).АБВГДЕПримечание: А – Нейтрофильное воспаление (стрелка) и балонная дистрофия гепатоцитовпри АБП (гематоксилин-эозин, х400); Б – Апоптотическая гибель клеток (стрелка) приАБП (гематоксилин-эозин, х400); В – Гиалин Мэллори (стрелка) при АБП (гематоксилинэозин, х400); Г – Склерозирующий гиалиновый некроз (трихром по Массону, х200); Д –Цирроз с перицеллюлярным фиброзом (трихром по Массону, х40); Е – Гепатоцеллюлярный рак с фокальным стеатозом (гематоксилин-эозин, х100)Рисунок 1.4 Морфологические изменения печени при АБП по Sakhuja,2014 [121]. Ред.
автора32Вакуольная дистрофия гепатоцитов является патогномоничным морфологическим признаком алкогольного поражения печени. Гепатоциты заметно увеличены в размере с разреженной цитоплазмой, сгустками промежуточных филаментов, теряют способность окрашиваться на цитокератины 8 и18. Онкотическое набухание клеток, возникающее в результате истощениявнутриклеточной АТФ и перегрузки гепатоцитов кальцием, влечет к потерецитоплазматической мембраной способности контролировать клеточныйобъем, разрыву сети промежуточных филаментов, набуханию и онкотическому некрозу клеток [120].Литический некроз как фатальное последствие балонной дистрофиигепатоцитов является наиболее типичной формой гибели клеток при фулминантном алкогольном гепатите.
При этом, апоптотический процесс клеточной гибели также может наблюдаться и свидетельствовать либо о продолжающемся, либо недавно произошедшем повреждении ткани. Апоптоз, какправило, запускается оксидативным повреждением внутренней мембранымитохондрий. Апоптотические гепатоциты (рис. 1.4Б), также называемыеацидофильными тельцами, характеризуются сморщиванием клетки, конденсацией хроматина и фрагментацией ядра и, в дальнейшем, самой клетки.
Гибель гепатоцитов посредством апоптоза более типична для неалкогольногопоражения печени [122].Тельца Мэллори представляют собой тянущиеся сгустки или сверкиэозинофильного вещества в цитоплазме гепатоцитов, чаще расположенныеперинуклеарно. Считается, что тельца образуются хаотичными агрегатамиволокон кератина [123]. Их деградация протеосомами посредством убиквитинирования приводит к формированию убиквитинированного кератина,убиквитинированного белка р62, белков теплового шока 70 и 25. Доказано,что тельца Мэллори проявляют иммунную реактивность к антителам к убиквитину, кератинам 8 и 18, а также протеину р62. Образование телец Мэллориявляется признаком токсического повреждения гепатоцитов и принимает33участие в прогрессировании и утяжелении воспалительной реакции в тканипечени [120].Лобулярное воспаление при АБП характеризуется нейтрофильной инфильтрацией, при этом нейтрофилы могут окружать гепатоциты с явлениямивакуольной дистрофии, что известно в литературе под термином сателлитоз[124].
Явления портального воспаления не так выражены, как это наблюдается при других формах гепатитов, например, вирусного происхождения, однако зачастую имеет место. Воспалительный инфильтрат представлен лимфоцитами, плазматическими клетками, нейтрофилами, эозинофилами, а такжетучными клетками. Портальное воспаление сопровождается дуктуалярнойреакцией и явлениями перипортального фиброза и, как правило, формируется на фоне хронического алкогольного панкреатита [125].Другими типичными морфологическими находками при АБП являютсягликогенированные ядрышки, мегамитохондрии, отложение гемосидерина вгепатоцитах, холестаз и дуктулярная реакция [126].Гликогенированные ядрышки представляют собой вакуолизации в ядре гепатоцитов и чаще всегонаблюдается вклетках перипортальной локализации.Фиброз при АБП начинается в зоне 3, перивенулярных регионах и распространяется перицеллюлярно / перисинусоидально.
По мере прогрессирования фиброз идентифицируется в портальном тракте с образованием центро-портального или порто-портально фиброза. Продолжающееся алкогольное повреждение органа сопровождается одновременным течением фиброзирования и регенерации, что в конечном итоге приводит к формированию узлов-регенератов и циррозу печени [127]. Наиболее удобными методами гистологического окрашивания для идентификации фиброза печени являютсятрихром по Массону и Сириус красный. Для дифференциации обширныхпучков фиброзной ткани от зон коллапса вследствие массивного алкогольного гепатита на поздних этапах развития АБП используется окрашивание орсеином, при этом участки фиброза являются орсеин-позитивными.
Очаги печеночной паренхимы с нарушенной балочной структурой (узлы-регенераты)34являются результатом вовлечения в процесс фиброзирования центральной иворотной вен, тогда как дуктулярная реакция является следствием миграциии экспансии стволовых клеток [127].Гепатоцеллюлярная карцинома развивается у 5-15% лиц с алкогольнымциррозом печени, и, таким образом, алкоголь является наиболее распространенным триггером развития заболевания.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
