Диссертация (1140465), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Особенностями АБП является то, что стеатоз иалкогольный гепатит, в меньшей степени фиброз печени до стадии цирротической трансформации, являются состояниями обратимыми, достигаемымистойким отказом от спиртного, тогда как фулминантный алкогольный стеатогепатит, декомпенсированный цирроз и рак печени имеют крайне неблагоприятный прогноз.1.1.1 Клеточные и молекулярные механизмы формирования алкогольной болезни печениКлеточные и молекулярные механизмы алкогольного поражения печени с формированием АБП до настоящего времени далеки от полного понимания, однако накопленный опыт позволяет утверждать, что заболеваниеформируется в результате взаимодействия комплекса поведенческих и генетических факторов с факторами окружающей среды. Гистологические маркеры АБП – стеатоз, воспаление и фиброз – есть итог последовательностипатофизиологических событий в контексте продолжающегося патогенноговоздействия алкоголя на организм.
Ключевым компонентом эволюции клинических патологических форм АБП является прямое цитотоксическое действие основного метаболита, образующегося в процессе деградации алкоголя, – ацетальдегида (АА) [35].Две ведущие ферментативные системы принимают участие в метаболизме этилового алкоголя с образованием АА посредством реакции оксидации. Одна из них, алкогольдегидрогеназная (АлД) ответственна за метаболизм низких концентраций алкоголя.
Энзиматический аппарат системы локализован в цитозоле гепатоцита и обладает неизменным, фиксированнымферментативным потенциалом, который не изменяется при увеличении концентрации поступающего этанола. В отличие от АлД ферментная системацитохрома Р450 2Е1 (СУР2Е1), локализованная в микросомальном аппарате19печеночной клетки, является индуцибельной и может увеличивать ферментативную активность в 10-20 раз по сравнению с исходной величиной у хронических алкоголиков [36].Обе упомянутые ферментные системы генерируют АА, высоко реактогенный цитотоксикант и мутагенный метаболит, и принимают участие нетолько в обмене этилового спирта, но и некоторых других органических субстанций, также вносящих вклад в алкоголь-опосредованную цитотоксичность (рис.
1.2).В цитозоле метаболизируется 7580% этанола при участии АлДКаталаза-зависимый метаболизм впероксисомах 1-5%Эндоплазматический ретикулумЦитохром Р450 2Е1-зависимыйметаболизм 10-20% этанолаПримечание: АлД – алкогольдегидрогеназа, ААД – ацетальдегиддегидрогеназаРисунок 1.2 Участие отдельных ферментативных систем гепатоцита вметаболизм этанола по Stikeletal., 2017 [19] Ред. автора(пояснения в тексте)20Помимо генерации АА система цитохрома Р450 2Е1 участвует в активации оксидативных процессов в гепатоцитах, имеющих патогенетическоезначение, за счет образования активных форм кислорода и свободных радикалов, таких как супероксид анион и пероксид водорода. Внутриклеточнаяактивность ферментов системы цитохрома у человека может многократноувеличиваться вследствие потребления более 40 г чистого этанола в стуки втечение 1 недели [37].У грызунов индукция цитохрома 2Е1 коррелирует с ростом НАДФокислительной активности, продукцией гидроксиэтиловых радикалов, стимуляцией перекисного окисления липидов (ПОЛ) и тяжестью поражения печени.
Доказательством цитохром-опосредованной роли описанных процессовявляется их полное предотвращение на фоне введения ингибитора СУР2Е1клометиазола [37, 38]. Кроме того, следует подчеркнуть, что АА обладаетмощной карциногенной активностью, доказанной как у людей, так и в опытах на животных, что используется многими исследователями для объяснения возможных ассоциаций злоупотребления алкоголем и определенныхформ злокачественных новообразований [39, 40].Первым этапом в развитии алкоголь-ассоциированной патологии печени является стеатоз, формирующийся буквально у каждого человека, злоупотребляющего спиртными напитками как результат нарушения внутрипеченочного обмена липидов [41].Последний, в свою очередь, проявляется снижением окисления жирных кислот и повышением их синтеза наряду с синтезом триглицеридов, ростом поступления липидов печеночные клетки как всвязи с мобилизацией жиров из внепеченочных депо, так и за счет притокахиломикронов из тонкого кишечника. Более того, в патологический липогенез вовлекаются такие механизмы, как дизрегуляция стеатогенных ферментов и факторов транскрипции, в частности, стерол-связывающего регуляторного протеина 1с, пероксисомного рецептора, активирующего пролиферацию, типа а, и микросомального триглицерид-транспортного протеина.21В последних исследованиях показана потенциальная роль протеолитических ферментов PNPLA3 andTM6SF2, участвующих в обмене липидов, длякоторых показана взаимосвязь между наследственными вариантами кодирующих их генов и АБП.
Однако, несмотря на столь широкую вовлеченностьразличных ферментативных систем в развитие заболевания, механизм повреждающего действия алкоголя на них до сих пор не ясен.Воспаление, возникающее на фоне алкогольного стеатоза, может повлечь развитие фулминантного алкогольного стеатогепатита, как правило,летального, и является основной причиной фиброгенеза, ведущего к формированию фиброза, цирроза и, в наименее благоприятном случае, гепатоцеллюлярного рака.Гистологически фулминантный алкогольный стеатогепатит характеризуется различной степенью выраженности стеатоза, типичным воспалительным инфильтратом, состоящим из полиморфноядерных клеток, балоннойдистрофией центролобулярных гепатоцитов, появлением телец МэллориДэнка и фиброза [42].
Ключеваяпатогенетическаяосьпроходитпонаправлениюкишечник – печень. Так, употребление алкоголя ведет к повышениюпроницаемости кишечника для эндотоксинов (липополисахаридов) Грамотрицательных микроорганизмов, колонизирующих его просвет, их транслокации в систему портального кровотока. В крови воротной вены липополисахариды связываются с эндотоксиновыми рецепторами CD14 клеток Купфера,с последующей активацией MyD88-независимого сигнального пути при участии TLR4, и последующей продукцией провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухолей альфа (ФНО-альфа) с последующим повреждением ткани печени [43-45].
В процесс активации печеночного воспаления, рекрутинга мезенхимальных клеток и фиброгенеза вовлекаются системы провоспалительных цитокинов и хемокинов, важнейшую роль средикоторых играют ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-17, хемокины (ХК)-1, -4, -5 и ХК-6 [45-47].Одним из патогномоничных патоморфологических проявлений АБПявляется фиброз, который, по образному выражению ряда патоморфологов,22напоминает процесс организации обширной раны путем активации фиброгенеза и подавления фибролизиса[48].
По мере прогрессирования фиброза печеночная паренхима замещается массами волокон экстрацеллюлярного матрикса, образованными печеночными звездчатыми клетками и миофибробластами, что, в конечном счете, приводит к деформации микро-и макроструктуры органа и прогрессивному нарушению его функций [48].Различные триггеры могут активировать макрофаги печени (клеткиКупфера) и другие клетки воспалительного инфильтрата, вследствие чего повышается продукция профиброгенных цитокинов: тромбоцитарного факторароста и трансфрмирующего фактора роста-бета1. Последние стимулируютзвездчатые клетки и фибробласты к 10-кртаному повышению выработкиколлагена, неколлагеновых гликопротеинов, протеогликанов, гликозаминогликанов по сравнению с неповрежденным органом.
В условиях формирования АБП более 80% всего коллагена печени может быть представленофибриллярным коллагеном типов 1 и 3. В свою очередь, ферменты, принимающие участие в деградации матрикса – матриксные металлопротеазы –подавляются тканевыми ингибиторами [48]. Триггерами фиброгенеза приАБП являются АА [49], активные формы кислорода [50], лептин [51], эндоканнабиноиды [52], и липидные пероксиды [53].С одной стороны, наиболеегрознымисходомАБПявляетсягепатоцеллюлярная карцинома, а, с другой, – подавляющее большинство злокачественных опухолей печени эпителиального происхождения формируются на фонеалкогольных циррозов печени [54].
Помимо того, что цирротическая трансформация печени сама по себе является предраковым состоянием, известенряд патофизиологических аспектов, ассоциированных с развитием алкогольассоциированного рака печени. Одним из таких важных факторов развитияопухоли является АА, который проявляет не только токсические свойства, нотакже обладает мутагенной активностью за счет формирования аддуктовДНК, точечных мутаций, подавления репарации поврежденной ДНК и, по-23средством активированной системы СУР2Е1, трансформации неактивныхпроканцерогенов в канцерогены [24].Среди других важных механизмов, играющих значимую роль в формировании и прогрессии АБП, следует отметить алкоголь-опосредованноенарушение эпигенетической модификации метилирования ДНК. Так, былапоказана корреляционная связь между выживаемостью пациентов с гепатоцеллюлярным раком печени, в том числе и алкогольного происхождения, иэпигенетическим подавлением гиперметилированных генов опухолевого супрессора наряду с активацией онкогенов посредством гипометилирования[55].
Недавно проведенные исследования пролили свет на патогенез фулминантного алкогольного стеатогепатита. Ученыеустановили, чтоведущуюрольв процессе прогрессии заболевания играет ингибирование процессов регенерации гепатоцитов. В исследованиях на эксплантах печени пациентов, перенесших трансплантацию органа, установлено, что у лиц, толерантных к фармакотерапевтическому воздействию, наблюдается угнетение экспрессии цитокинов, стимулирующих регенерациюоргана и отсутствие пролиферирующих гепатоцитов [56]. Научная находка была подтверждена позднее, когдабыла доказана связь между прогнозом заболевания, присутствием и количеством пролиферирующих гепатоцитов [57].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
