Диссертация (1140465), страница 20
Текст из файла (страница 20)
В теоретическом аспекте безусловно большойнаучный интерес представляют исследования молекулярно-биологических иклеточных реакций паренхимных клеток печени, их предшественников напролиферативные триггеры при острых токсических повреждениях органа,120воздействие на которые могло бы способствовать восстановлению клеточного пула и структурной целостности органа. Идентификация внутриклеточныхсигнальных путей и ассоциированных с ними процессов запуска клеточногоделения и дифференцировки является новым горизонтом для обоснованияперспективных лечебных технологий направленного – таргетного – действия.В этой связи дальнейшего изучения требует и роль внутриклеточных свободнорадикальных процессов, важнейшее значение в реализации которых принадлежит мембране митохондрий и регуляции ее проницаемости.В практическом аспекте безусловно перспективным является продолжение исследований в области фармакологических эффектов, а также механизмов их развития, соединений 2-аминоэтансульфоновой кислоты и фармацевтических композиций на их основе, изучения фармакокинетики и биодоступности веществ, определения оптимальных путей и ритмов введения, разработки рациональных лекарственных форм.121ВЫВОДЫ1.
Внутрижелудочное курсовое введение магнийсодержащего соединения 2-аминоэтансульфоновой кислоты ЛБК-527 в дозах, пропорциональных 5и 2,5% от показателя ЛД50, определенного при данном пути введения, ведет ксохранению макроструктуры печени крыс, получающих токсические дозыэтанола, долькового строения и балочной структуры паренхимы органа, профилактике гибели печеночных клеток, снижению интенсивности жировойдистрофии гепатоцитов и подавлению воспаления (по шкале Кноделя). ЛБК527 в дозе 100 мг/кг/сут повышает экспрессию антиапоптотического фактораBcl-2, вызывает гипоэкспрессию регулятора апоптоза каспазы-3 и активируетпролиферативный потенциал гепатоцитов (по уровню PCNA и Ki-67) главным образом в области периферии печеночной дольки.2.
Фармакологический эффект вещества ЛБК-527 в обеих изученныхдозах на фоне формирования экспериментального острого алкогольного поражения печени проявляется в выраженном снижении активности алкогольопосредованного цитолиза, профилактике холестаза и уменьшением тканевой концентрации ФНО-альфа, свободнорадикальной активности паренхимыоргана с пропорциональными повышением уровня ИЛ-10, ФРГ и активациейантиокислительного потенциала в ткани печени.3. Гепатопротекторное действие фармацевтической композиции ЛХТ8-16 на основе альфа-липоевой кислоты и деанола ацеглумата формируетсяпри ее введении в высшей терапевтической дозе 120 мг/кг/сут. и сопровождается ослаблением при сравнении с контролем макро- и микроскопическихизменений печени, снижением абсолютной и относительной массы органа,сохранением балочной структуры и долькового строения, снижением площади некроза и жировой гипертрофии гепатоцитов, уменьшением активностивоспаления (по шкале Кноделя) до минимальной, умеренным ингибированием апоптотического процесса без существенного влияния на пролиферативный потенциал клеток печени.1224.
Следствием патогенетического терапевтического влияния ЛХТ-8-16на орган является умеренное снижение активности аминотрансфераз, гаммаглутамилтранспетидазы и щелочной фосфатазы в периферической крови, атакже ослабление активности перекисного окисления липидов как в тканипечени, так и на системном уровне – в периферической крови с одновременнойактивацией ферментативнойактивностиэндогенныхферментов-антиоксидантов – СОД печени и каталазы плазмы.
Фармацевтическая композиция оказывает умеренное подавляющее влияние на концентрацию ФНОальфа в ткани печени, несколько повышает тканевой уровень ИЛ-10.5. При сопоставлении гепатопротекторного действия двух исследуемыхвеществ наибольшей активностью обладает вещество ЛБК-527, при этом посовокупности полученных результатов оно может рассматриваться как альтернатива препарату сравнения S-аденозин-L-метионина.123ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1. Комплексное изучение гистологических проявлений острого повреждающего действия этилового алкоголя на печень, углубленное использование иммуногистохимических маркеров программируемой гибели клеток и ихпролиферации, наряду с исследованием процессов свободнорадикальной липопероксидации и антиокислительного потенциала, концентрации регуляторных молекул в паренхиме органа и его функционального состояния позволяют установить ключевые элементы развития патологического процесса,структурной перестройки органа, определить важнейшие биологические мишени для возможного профилактического и лечебного воздействия.2.
Полученные результаты о молекулярно-клеточных механизмах протекторногодействиямагнийсодержащегосоединения2-аминоэтансульфоновой кислоты, а также фармацевтической композиции наего основе, являются основанием для проведения углубленного доклинического исследования фармакокинетики и фармакодинамики веществ, их безопасности при системном применении, разработки оптимальной лекарственной формы для приема внутрь в аспекте создания высокоэффективного отечественного гепатопротекторного лекарственного средства.124БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙСПИСОК1.Королева, М.В. Экзогенно-токсический гепатит.
Современный взглядна этиологию, патогенез, клиническое течение [Текст] / М.В. Королева // Лекарственный вестник. – 2015. Т. 58, №2. – С.18-222. Лопаткина, Т.Н. Лекарственные поражения печени. /Т.Н.Лопаткина,Э.З. Бурневич. – В кн.«Практическая гепатология»,под ред. Н.А. Мухина. –М., 2004.
– С. 133–136.3. Kafrouni, M.I. Gepatotoxichnost, obuslovlennaya primeneniem dieticheskih dobavok, sodergashih anaboliticheskie steroid [Текст] / M.I. Kafrouni, R.A.Anders, S. Verma // Clinicheskaya Gastroenterologya I gepatologiya. – 2009. – Т.2(3). – Р. 163-1674. Еремина, Е.Ю. Лекарственный гепатит [Текст] / Е.Ю. Еремина //Практическая медицина. – 2014. – Т. 1, №77. – С.
20-295. Massey, V.L. Acute alcohol-induced liver injury [Text] / V.L. Massey andG.E. Arteel // Front. Physio. – 2012. – Vol. 3. – P. 193. doi:10.3389/fphys.2012.001936.Role of liver progenitors in acute liver injury [Text] / J. Best, L. Dollé, P.Manka et al. // Front. Physiol. – 2013. – Vol. 4. – P. 258. doi:10.3389/fphys.2013.002587. Dioscin Protects ANIT-Induced Intrahepatic Cholestasis Through Regulating Transporters, Apoptosis and Oxidative Stress [Text] / H.
Yao, Y. Xu, L.Yin et al. // Front. Pharmacol. – 2017. – Vol. 8. – P. 116. doi:10.3389/fphar.2017.001168.The importance of redox state in liver damage [Text] / L. Cesaratto, C.Vascotto, S. Calligaris and G. Tell //Ann. Hepatol. – 2004. – Vol. 3. – P. 86-92.9.Гепатопротекторнаяактивностьдеанолаацеглуматаприэксперимен-тальномстресс-индуцированномпоражениипечениисахарномдиабете [Текст] /Д.С. Блинов, Е.Д. Гогина, Т.С. Крупнова и др.
// экспериментальная и клиническая фармакология. – 2012. – Т. 74, №4. – С. 17-19.12510. Блинова, Е.В. Гепатопротекторная активность аминоэтансульфоната магния у беременных крыс с эксприментальным парацетамоловы и этаноловым гепатитом [Текст] / Е.В. Блинова, М.С. Хальзова, Д.С. Блинов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2016. – Т.
134, №10. – С.50-53.11. Морфологические аспекты применения некоторых цитопротекторовпри острых гепатитах у беременных в эксперименте [Текст] / Е.В. Блинова,М.Х.С. Яхья, Д.С. Блинов и др. // Морфология. – 2016. – Т. 149, №3. – С. 3637.12. Alcohol effects on TNF-α and IL-10 production in an ex-vivo model ofwhole blood stimulated by LPS [Text] / A. Gavala, P. Myrianthefs, K. Venetsanouet al. // J. Psychiatry.– 2015. – Vol. 18. – P.
339 doi:10.4172/2378-5756.100033913. Dolganiuc, A. In vitro and in vivo models of acute alcohol exposure[Text] / A. Dolganiuc, G. Szabo //World J. Gastroenterol. – 2009. – Vol. 15. – P.1168-1177.14. Методические рекомендации по изучению гепатопротекторной активности лекарственных средств / А.И. Венгеровский, В.В. Удут, Д.В. Рейхарт, А.М. Дыгай. – В кн. «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств» под ред. А.Н. Миронова.
– М.: ГрифиКо,2012. – С. 710-718.15. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders [Text] / J. Rehm, C. Mathers, S. Popova, et al.// Lancet. – 2009. – Vol. 373. – P. 2223-2233. 16. World Health Organization. European status report on alcohol and health2010 [Text]. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe, 2010.17. Modeling the impact of alcohol dependence on mortality burden and theeffect of available treatment interventions in the European Union [Text] / J. Rehm,K.D.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
