Диссертация (1140465)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ«НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МОРДОВСКИЙГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. Н.П. ОГАРЁВА»На правах рукописиХАЛЬЗОВА Мария СергеевнаМОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕЧЕНИ ПРИДЕЙСТВИИ ВЕЩЕСТВ С ЦИТОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮЛБК-527 И ЛХТ-8-16 НА ФОНЕ ОСТРОГО АЛКОГОЛЬНОГОПОВРЕЖДЕНИЯ(экспериментальное исследование)14.03.02 – патологическая анатомия14.03.06 – фармакология, клиническая фармакологияДиссертация на соискание учѐной степеникандидата медицинских наукНаучные руководители –доктор медицинских наук, профессорЕ.А. Когандоктор медицинских наук, доцентЕ.В.

БлиноваСаранск-2018СОДЕРЖАНИЕВВЕДЕНИЕ………………………………………………………….. 51АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ: МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕИЗМЕНЕНИЯОРГАНАИСОВРЕМЕННЫЕНАПРАВЛЕНИЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ (обзор литературы……………………………………………………… 161.1Современные представления о патогенезе алкогольнойболезни печени………..……………………………………...

181.1.1Клеточные и молекулярные механизмы формированияалкогольной болезни печени………..……………………… 181.1.2Экспериментальные подходы к воспроизведению АБП.Роль свободнорадикальных процессов в развитии заболевания…………………………………………………....…... 241.1.3МеханизмысвободнорадикальныхреакцийприАБП………..………………………………………………….. 281.2Морфологические изменения печени при алкогольномпоражении…………………………………………………… 301.32Фармакологические подходы к лечению АБП…………… 35МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………..... 412.1Дизайн исследования………………………………………..

412.2Следование биоэтическим процедурам и нормативнымактам…………………………………………………………. 442.3Материал исследования…………………………………….. 462.3.1Характеристика лабораторных животных и условий ихсодержания. Формирование экспериментальных групп…. 462.3.2Используемые в работе лекарственные вещества, реактивы, диагностические наборы и антитела ………………. 492.4Модель острого алкогольного поражения печени……….. 5422.5Методы исследования……………………………………… 552.5.1Морфологические методы исследования…………………552.5.1.1 Гистологические исследования печени…………………… 562.5.1.2 Морфометрический анализ………………………………… 572.5.1.3 Иммуногистохимический метод исследования…………… 582.5.2Биохимические методы исследования…………………….. 622.5.3Иммуноферментный метод исследования концентрацииФНО-альфа, ИЛ-10 и ФРГ……………………………….….

642.5.4Методы исследования активности антирадикальных процессов в печени и крови……………….……………………. 652.5.5Методы статистической обработки результатов исследования…………………………….…………………………… 673МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕЧЕНИ КРЫСС ОСТРЫМ АЛКОГОЛЬНЫМ ПОВРЕЖДЕНИЕМ НА ФОНЕВОЗДЕЙСТВИЯ ИССЛЕДУЕМЫХ ВЕЩЕСТВ ………………… 673.1Макроморфологические изменения печени животныхсострым алкогольным гепатитом на фоне внутрижелудочного введения ЛБК-527 и ЛХТ-8-16…….............................

673.2Гистологические изменения печени крыс с острым алкогольным гепатитом при курсовом введении ЛХТ-8-16 иЛБК-527……………………………………………………… 714ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕЧЕНИ И СОСТОЯНИЕ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ ПРИОСТРОМ АЛКОГОЛЬНОМ ГЕПАТИТЕ И ВОЗДЕЙСТВИИЛБК-527 И ЛХТ-8-16………………………………………………4.1Функциональные изменения печени при остром алкогольномпораженииивоздействииисследуемыхве-ществ…………………………………………………...…….4.286Состояние свободнорадикальных процессов при остромалкогольном повреждении печени и введении ЛБК-527 и387ЛХТ-8-16……………………………………………………… 925ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ И КЛЕТОЧНЫХ МЕХАНИЗМОВ ЗАЩИТЫ ПЕЧЕНИ ПРИ ЕЕ АЛКОГОЛЬНОМ ПОВРЕЖДЕНИИ…………………………………5.1100Изучения уровня ФНО-альфа, ИЛ-10 и ФРГ в печеникрыс при остром алкогольном гепатите и воздействии исследуемых веществ методом ИФА………………………… 1005.2Изучение уровня экспрессии маркеров пролиферации иапоптоза в печени крыс при остром алкогольном гепатитена фоне протекторного воздействия ЛБК-527 и ЛХТ-816……………………….……………………………………..

1036ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………… 1126.1Итоги выполнения диссертационного исследования…….. 1206.2Перспективы дальнейшей разработки темы………………. 120ВЫВОДЫ…………………………………………………………….. 123ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………… 124БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК………………………………. 125СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ4149ВВЕДЕНИЕАктуальность избранной темыАлкогольная болезнь печени (АБП), наряду с вирусными гепатитами,относится к числу наиболее актуальных проблем современной гепатологии(Королева М.В., 2015).

Ежегодно от заболеваний печени, обусловленных алкоголем, в развитых странах Запада умирает около 2 млн. человек (Лопаткина Т.Н., 2015). В США 40% летальных исходов при циррозе печени обусловлены алкогольной этиологией заболевания (Kafrouni M.I. et al., 2009).Патогенез алкогольного поражения печени многофакторный и включает в себя токсическое действие этанола и продуктов его метаболизма, цитокин-индуцированное повреждение гепатоцитов, обусловленное активациейклеток Купфера кишечными эндотоксинами, аутоиммунное повреждениевследствие формирования неоантигенов, включающих продукты метаболизма этанола, и развивающееся при злоупотреблении алкоголем нарушение питания (Еремина Е.Ю., 2014).Избыточное употребление алкоголя вызывает целый спектр патологических процессов в печени, среди которых алкогольный стеатоз наблюдаетсяпрактически у всех лиц, потребляющих в сутки 40 граммов и более чистогоэтилового алкоголя.

Помимо стеатогепатоза алкогольная болезнь печенивключает континуум частично переходящих один в другой патологическихпроцессов с различной степенью воспаления и прогрессирующего фиброза у10-35% алкоголиков и цирроза печени у 10-15% злоупотребляющих спиртным (Massey V.L., Arteel G.E., 2012).Большую озабоченность вызывает рост заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой лиц с АБП, у которых цирроз трансформируется в ракпечени в 1-2% ежегодно (Best J. et al., 2013). Особенностями АБП являетсято, что стеатоз и алкогольный гепатит, в меньшей степени фиброз печени достадии цирротической трансформации, являются обратимыми состояниями,достигаемыми стойким отказом от спиртного и проведением гепатопротекторной лекарственной терапии, тогда как фулминантный алкогольный стеа5тогепатит, декомпенсированный цирроз и рак печени имеют крайне неблагоприятный прогноз.Клеточные и молекулярные механизмы алкогольного поражения печени до настоящего времени остаются не до конца изученными, однако накопленный опыт позволяет утверждать, что заболевание формируется в результате взаимодействия комплекса поведенческих и генетических факторов сфакторами окружающей среды.

Гистологические маркеры АБП – стеатоз,воспаление и фиброз – есть итог последовательности патофизиологическихсобытий при продолжающемся патогенном воздействии алкоголя на организм. Ключевым компонентом эволюции клинических патологических формАБП является прямое цитотоксическое действие основного метаболита, образующегося в процессе деградации алкоголя, – ацетальдегида (Yao H.

et al.,2017).Современный арсенал лекарственных средств, обладающих протективным воздействием на печень при ее повреждении различной этиологии, довольно широк и включает как лекарственные формы растительного происхождения, так и синтетические лекарственные средства. Однако, ряд ограничений, свойственных одним препаратам, недостаточно высокая эффективность других, - делает проблему поиска потенциально эффективных новыхфармакологических веществ, воздействующих на молекулярные и клеточныемишени, чрезвычайно актуальной.Степень разработанности проблемыГистологическая картина острого алкогольного поражения печени характеризуется различной степенью выраженности стеатоза, воспалительныминфильтратом, состоящим из полиморфноядерных лейкоцитов, жировойдистрофией центролобулярных гепатоцитов, появлением телец Мэллори ифиброза (Cessaratto C.

et al., 2004). Ключевая патогенетическая ось проходитпо направлению кишечник – печень. Установлено, что употребление алкоголя ведет к прямому цитототоксическому действию продуктов обмена этанолана гепатоцит, а также эндотоксин-опосредованной активации CD14 клеток6Купфера, с последующей индукцией MyD88-независимого сигнального путипри участии TLR4, продукцией провоспалительных цитокинов, таких какфактор некроза опухолей альфа (ФНО-альфа) с последующим повреждениемткани печени (Cessaratto C. et al., 2004; Gavala A. et al., 2015; Yao H., 2017). Впроцесс активации воспаления в печени, рекрутинга мезенхимальных клетоки фиброгенеза вовлекаются системы провоспалительных цитокинов и хемокинов, важнейшую роль среди которых играют ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-17, хемокины (ХК)-1, -4, -5 и ХК-6 (Cessaratto C.

et al., 2004; Gavala A. et al., 2015).Среди широкого спектра молекул, обладающих цитопротекторной активностью,особоевниманиеуделяетсясоединениям2-аминоэтансульфоновой и липоевой кислот, а также производным карбоновыхи аминокислот, таким как деанола ацеглумат (Блинов Д.С. и соавт., 2012;Блинова Е.В. и соавт., 2016). В ранее проведенных исследованиях у упомянутых соединений описаны стресс-протекторное, антиишемическое, противовопалительное, церебропротекторное действие.

Характеристики

Тип файла PDF

PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.

Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.

Список файлов диссертации