Автореферат (1140464), страница 6
Текст из файла (страница 6)
До интактных значений происходило восстановления концентрации в ткани печени ИЛ-10, тогда как содержание фактора роста гепатоцитов оставалось в рамках естественных компенсаторных реакций (рис. 5).При анализе полученных результатов мы установили, что из двух исследуемых соединений наибольшей гепатопротекторной активностью, обладает вещество ЛБК-527, при этом посовокупности полученных результатов оно может рассматриваться как альтернатива препаратусравнения. В частности, ЛБК-527 не уступает препарату сравнения по силе противовоспали21тельного эффекта и способности предотвращать стеатоз гепатоцитов, в то время как у композиции ЛХТ-8-16 установлена лишь умеренная активность. Магнийсодержащее производное 2аминоэтансульфоновой кислоты превосходит препарат сравнения по активации антирадикальной активности в ткани печени и не уступает ему по способности сдерживать развитие цитолитического и холестатического синдромов в обеих вводимых дозах.
ЛХТ-8-16 в суточной дозе120 мг/кг заметно уступает по этим показателям ЛБК-527 и препарату сравнения. Препаратсравнения и ЛБК-527 подавляют апоптотическую готовность и пролиферативный потенциалпеченочной ткани, что нельзя сказать о композиции ЛХТ-8-16.Итоги выполнения диссертационного исследованияТаким образом, внутрижелудочное курсовое введение магнийсодержащего производного2-аминоэтансульфоновой кислоты в дозах 100 и 50 мг/кг/сут, фармацевтической композицииЛХТ-8-16 в дозе 120 мг/кг/сут сдерживает алкоголь-зависимую активацию тканевого и системного ПОЛ, предотвращает глубину и распространенность дистрофического и воспалительногопроцесса в органе, повышает противовоспалительный и регенераторный потенциал печеночнойпаренхимы, ингибирует программируемую гибель гепатоцитов и снижает активность цитолитического и холестатического синдромов.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1.
Комплексное изучение гистологических проявлений острого повреждающего действия этилового алкоголя на печень, углубленное использование иммуногистохимических маркеров программируемой гибели клеток и их пролиферации, наряду с исследованием процессов свободнорадикальной липопероксидации и антиокислительного потенциала, концентрации регуляторных молекул в паренхиме органа и его функционального состояния позволяют установить ключевые элементы развития патологического процесса, структурной перестройки органа, определить важнейшие биологические мишени для возможного профилактического и лечебного воздействия.2. Полученные результаты о молекулярно-клеточных механизмах протекторного действия магнийсодержащего соединения 2-аминоэтансульфоновой кислоты, а также фармацевтическойкомпозиции на его основе, являются основанием для проведения углубленного доклиническогоисследования фармакокинетики и фармакодинамики веществ, их безопасности при системномприменении, разработки оптимальной лекарственной формы для приема внутрь в аспекте создания высокоэффективного отечественного гепатопротекторного лекарственного средства.ВЫВОДЫ1.
Внутрижелудочное курсовое введение магнийсодержащего соединения 2-аминоэтансульфоновой кислоты ЛБК-527 в дозах, пропорциональных 5 и 2,5% от показателя ЛД50, определенного при данном пути введения, ведет к сохранению макроструктуры печени крыс, полу22чающих токсические дозы этанола, долькового строения и балочной структуры паренхимы органа, профилактике гибели печеночных клеток, снижению интенсивности жировой дистрофиигепатоцитов и подавлению воспаления (по шкале Кноделя). ЛБК-527 в дозе 100 мг/кг/сут повышает экспрессию антиапоптотического фактора Bcl-2, вызывает гипоэкспрессию регулятораапоптоза каспазы-3 и активирует пролиферативный потенциал гепатоцитов (по уровню PCNA иKi-67) главным образом в области периферии печеночной дольки.2.
Фармакологический эффект вещества ЛБК-527 в обеих изученных дозах на фоне формирования экспериментального острого алкогольного поражения печени проявляется в выраженномснижении активности алкоголь-опосредованного цитолиза, профилактике холестаза и обусловлено уменьшением тканевой концентрации ФНО-альфа, свободнорадикальной активности паренхимы органа с пропорциональными повышением уровня ИЛ-10, ФРГ и активацией антиокислительного потенциала в ткани печени.3.
Гепатопротекторное действие фармацевтической композиции ЛХТ-8-16 на основе альфалипоевой кислоты и деанола ацеглумата формируется лишь при ее введении в высшей терапевтической дозе 120 мг/кг/сут. и сопровождается ослаблением при сравнении с контролем макрои микроскопических изменений печени, снижением абсолютной и относительной массы органа,сохранением балочной структуры и долькового строения, снижением площади некроза и жировой гипертрофии гепатоцитов, уменьшением активности воспаления (по шкале Кноделя) доминимальной, умеренным ингибированием апоптотического процесса без существенного влияния на пролиферативный потенциал клеток печени.4. Следствием патогенетического терапевтического влияния ЛХТ-8-16 на орган является умеренное снижение активности аминотрансфераз, гамма-глутамилтранспетидазы и щелочнойфосфатазы в периферической крови, а также ослабление активности перекисного окислениялипидов как в ткани печени, так и на системном уровне – в периферической крови с одновременной активацией ферментативной активности эндогенных ферментов-антиоксидантов – СОДпечени и каталазы плазмы.
Фармацевтическая композиция оказывает умеренное подавляющеевлияние на концентрацию ФНО-альфа в ткани печени, несколько повышает тканевой уровеньИЛ-10.5. При сопоставлении гепатопротекторного действия двух исследуемых веществ наибольшейактивностью обладает вещество ЛБК-527, при этом по совокупности полученных результатовоно может рассматриваться как альтернатива препарату сравнения S-аденозин-L-метионина.СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ1.
Динамика цитолитического синдрома и морфологической картины при экспериментальномпоражении печени на фоне применения новых гепатопротекторов / В.А. Горшков, Е.В. Блинова,23М.А. Морозов, А.А. Степанова, М.С. Хальзова // Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке. – 2016. – Т. 18, №11. – С. 105-107.2. Экспериментальное обоснование применения некоторых антиоксидантов для лечения токсического гепатита у беременных / В.А. Горшков, Е.В.
Блинова, М.А. Морозов, М.С. Хальзова,А.А.Степанова // Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке. – 2016. – Т.18, №1. – С. 324-326.3. Гепатопротекторная активность аминоэтансульфоната магния у беременных крыс с экспериментальным парацетамоловым и этаноловым гепатитом / Е.В. Блинова, М.С. Хальзова, Д.С.Блинов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2016.– Т. 134, № 10. – С.50-53.4. Морфологические аспекты применения некоторых цитопротекторов при острых гепатитах убеременных в эксперименте / Е.В.
Блинова, М.Х.С. Яхья, Д.С. Блинов, А.И. Мелешкин, М.С.Хальзова и др. // Морфология. – 2016. – Т. 149, №3 (Прил.) – С. 36-37.5. Применение нового магнийсодержащего соединения при комбинированном поражении печени в эксперименте / М.А. Морозов, М.С. Хальзова, А.А. Степанова // Мат. научно-практ. конф.с межд. участием "Научные достижения молодых ученых XXI века в рамках приоритетныхнаправлений стратегии научно-технологического развития страны". – Самара, 2017. – С. 176.6. Гепатопротекторная активность органического соединения магния у крыс с экспериментальным гепатитом / Е.В.
Блинова, М.С. Хальзова, Д.С. Блинов и др. // Экспериментальная иклиническая фармакология. – 2018. – Т. 81, №4. – С. 18-21.7. Изучение безопасности применения магниевой соли с аминоэтансульфоновой кислотой длялечения гепатитов различной этиологии / М.С. Хальзова, В.А. Горшков, М.А. Морозов,Ж.А. Овсепян // Материалы XXI Международной медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина – человек и его здоровье» –Санкт-Петербург, 2018.
– С. 290-291.8. Molecular and cellular mechanisms of acute cytotoxic liver damage as potential biological targetsfor magnesium-containing cell-protective drug / M.O. Dudina, I.R. Suslova, M.S. Khalzova, J.V.Dergunova, E.A. Kogan, et al. // Research Results in Pharmacology. – 2018. – Vol. 4(3). – P. 9-15.Патент1.
Патент на изобретение №2629606, Российская Федерация. Применение соединения магния,обладающего гепатопротекторной активностью, для лечения алкогольного и лекарственногогепатита / Е.В. Блинова, М.С. Хальзова, Д.С. Блинов и др., заявитель и патентообладатель –Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «МГУ им. Н.П.
Огарѐва» – 2016131670/16, заявл. 01.08.2016, опубл.30.08.2017. – Бюл. №25. – 8 с.24Список использованных сокращений:АБП – алкогольная болезнь печениАЛТ – аланиновая аминотрансферазаАМ – S-аденозил-L-метионина1,4 бутандисульфонатАСТ – аспарагиновая аминотрансферазаГГТП – гамма-глутамил транспептидазаИГХ – иммуногистохимияИЛ – интерлейкинИФА – иммуноферменый анализОАП – острое алкогольное поражениеПОЛ – перекисное окисление липидовСОД – супероксиддисмутазаФРГ – фактор роста гепатоцитовЩФ – щелочная фосфатаза25.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
