Автореферат (1140464)
Текст из файла
На правах рукописиХАЛЬЗОВАМария СергеевнаМОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕЧЕНИ ПРИДЕЙСТВИИ ВЕЩЕСТВ С ЦИТОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ЛБК-527 ИЛХТ-8-16 НА ФОНЕ ОСТРОГО АЛКОГОЛЬНОГОПОВРЕЖДЕНИЯ(экспериментальное исследование)14.03.02 – патологическая анатомия14.03.06 – фармакология, клиническая фармакологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукСаранск – 2019Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждениивысшего образования «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарѐва» Минобрнауки РоссииНаучные руководители:доктор медицинских наук, профессорКОГАН Евгения Алтаровнадоктор медицинских наук, доцентБЛИНОВА Екатерина ВалериевнаОфициальные оппоненты:Воронина Татьяна Александровна – доктор медицинских наук, профессор, ФГБНУ«Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В.
Закусова», лабораторияпсихофармакологии, заведующая лабораторией;Рогов Константин Аркадьевич – доктор медицинских наук, профессор, ФГБНУ «Институт морфологии человека», центральная патологоанатомическая лаборатория, ведущийнаучный сотрудникВедущаяорганизация:ФГБОУВО«Московскийгосударственныймедико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава РоссииЗащита диссертации состоится «___»____________2019 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.01 в ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.
Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) (119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2).С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу:119034, г. Москва, Зубовский бульвар, д.37/1 и на сайте организации:www.sechenov.Автореферат разослан «____»________________20___ г.Ученый секретарь диссертационного совета,доктор медицинских наук, профессорСалтыков Борис БорисовичОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯАктуальность избранной темыАлкогольная болезнь печени (АБП), наряду с вирусными гепатитами, относится к числунаиболее актуальных проблем современной гепатологии (Королева М.В., 2015).
Ежегодно отзаболеваний печени, обусловленных алкоголем, в развитых странах Запада умирает около 2млн. человек (Лопаткина Т.Н., 2015). В США 40% летальных исходов при циррозе печени обусловлены алкогольной этиологией заболевания (Kafrouni M.I. et al., 2009).Патогенез алкогольного поражения печени многофакторный и включает в себя токсическое действие этанола и продуктов его метаболизма, цитокин-индуцированное повреждениегепатоцитов, обусловленное активацией клеток Купфера кишечными эндотоксинами, аутоиммунное повреждение вследствие формирования неоантигенов, включающих продукты метаболизма этанола, и развивающееся при злоупотреблении алкоголем нарушение питания(Еремина Е.Ю., 2014).Избыточное употребление алкоголя вызывает целый спектр патологических процессов впечени, среди которых алкогольный стеатоз наблюдается практически у всех лиц, потребляющих в сутки 40 граммов и более чистого этилового алкоголя.
Помимо стеатогепатоза алкогольная болезнь печени включает континуум частично переходящих один в другой патологическихпроцессов с различной степенью воспаления и прогрессирующего фиброза у 10-35% алкоголиков и цирроза печени у 10-15% злоупотребляющих спиртным (Massey V.L., Arteel G.E., 2012).Большую озабоченность вызывает рост заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномойлиц с АБП, у которых цирроз трансформируется в рак печени в 1-2% ежегодно (Best J. et al.,2013). Особенностями АБП является то, что стеатоз и алкогольный гепатит, в меньшей степенифиброз печени до стадии цирротической трансформации, являются обратимыми состояниями,достигаемыми стойким отказом от спиртного и проведением гепатопротекторной лекарственной терапии, тогда как фулминантный алкогольный стеатогепатит, декомпенсированный цирроз и рак печени имеют крайне неблагоприятный прогноз.Клеточные и молекулярные механизмы алкогольного поражения печени до настоящеговремени остаются не до конца изученными, однако накопленный опыт позволяет утверждать,что заболевание формируется в результате взаимодействия комплекса поведенческих и генетических факторов с факторами окружающей среды.
Гистологические маркеры АБП – стеатоз,воспаление и фиброз – есть итог последовательности патофизиологических событий при продолжающемся патогенном воздействии алкоголя на организм. Ключевым компонентом эволюции клинических патологических форм АБП является прямое цитотоксическое действие основного метаболита, образующегося в процессе деградации алкоголя, – ацетальдегида (Yao H.
etal., 2017).2Современный арсенал лекарственных средств, обладающих протективным воздействиемна печень при ее повреждении различной этиологии, довольно широк и включает как лекарственные формы растительного происхождения, так и синтетические лекарственные средства.Однако, ряд ограничений, свойственных одним препаратам, недостаточно высокая эффективность других, - делает проблему поиска потенциально эффективных новых фармакологическихвеществ, воздействующих на молекулярные и клеточные мишени, чрезвычайно актуальной.Степень разработанности проблемыГистологическая картина острого алкогольного поражения печени характеризуется различной степенью выраженности стеатоза, воспалительным инфильтратом, состоящим из полиморфноядерных лейкоцитов, жировой дистрофией центролобулярных гепатоцитов, появлениемтелец Мэллори и фиброза (Cessaratto C., 2004).
Ключевая патогенетическая ось проходит понаправлению кишечник – печень. Установлено, что употребление алкоголя ведет к прямомуцитотоксическому действию продуктов обмена этанола на гепатоцит, а также эндотоксинопосредованной активации CD14 клеток Купфера, с последующей индукцией MyD88независимого сигнального пути при участии TLR4, продукцией провоспалительных цитокинов,таких как фактор некроза опухолей альфа (ФНО-альфа) с последующим повреждением тканипечени (Cessaratto C.
et al., 2004; Gavala A. et al., 2015; Yao H., 2017). В процесс активации воспаления в печени, рекрутинга мезенхимальных клеток и фиброгенеза вовлекаются системыпровоспалительных цитокинов и хемокинов, важнейшую роль среди которых играют ИЛ-1, ИЛ8, ИЛ-17, хемокины (ХК)-1, -4, -5 и ХК-6 (Cessaratto C., 2004; Gavala A. et al., 2015).Среди широкого спектра молекул, обладающих цитопротекторной активностью, особоевнимание уделяется соединениям 2-аминоэтансульфоновой и липоевой кислот, а также производным карбоновых и аминокислот, таким как деанола ацеглумат (Блинов Д.С. и соавт., 2012;Блинова Е.В. и соавт., 2016).
В ранее проведенных исследованиях у упомянутых соединенийописаны стресс-протекторное, антиишемическое, противовоспалительное, церебропротекторное действие. Доказанные механизмы развития отмеченных эффектов, среди которых антирадикальная активность, делают их перспективными с точки зрения возможного гепатотропногодействия.Цель работыИзучить гепатопротекторное действие соединения 2-аминоэтансульфоной кислоты ифармацевтической композиции альфа-липоевой кислоты и деанола ацеглумата при остром алкогольном повреждении органа на основе комплексного исследования макро- и микроструктуры печени, активности свободнорадикальных и биохимических процессов сыворотки крови,уровня про- и противовоспалительных цитокинов и экспрессии регуляторов апоптоза и клеточной пролиферации в ткани печени.3Задачи исследования1.
Исследовать влияние курсового внутрижелудочного введения соединения ЛБК-527 намакро- и микроструктуру печени крыс, а также экспрессию регуляторов апоптоза (Bcl-2, каспаза-3) и пролиферацию (Ki-67, PCNA) на фоне токсического воздействия этанола, оценить характер и тяжесть патологических изменений органа в зависимости от дозы фармакологическогосредства.2. Изучить активность тканевых и системных свободнорадикальных процессов, антиокислительного потенциала паренхимы печени крыс, тканевого содержания ключевых цитокинов, а также некоторых биохимических показателей, отражающих функциональное состояниеоргана, на фоне формирующегося острого алкогольного повреждения и профилактическоговведения магнийсодержащего протектора ЛБК-527.3.
Изучить макро- и микроскопические изменения печени животных на фоне остроговоздействия токсических доз этилового спирта и профилактического курсового введения фармацевтической композиции ЛХТ-8-16 в различных дозах и ее влияние на апоптотическую готовность клетки (Bcl-2, каспаза-3) и процессы регенерации (Ki-67, PCNA).4. Изучить влияние курсового введения фармацевтической композиции ЛХТ-8-16 натканевые процессы перекисного окисления липидов, функциональное состояние органа, а такжетканевое содержание ФНО-альфа, ИЛ-10 и фактора роста гепатоцитов у животных с острымалкогольным повреждением.5. Сравнить влияние курсового введения фармацевтической композиции ЛХТ-8-16, вещества ЛБК-527, и гепатопротекторного препарата S-аденозин-L-метионина на макро- и микроструктуру печени, выраженность апоптоза и пролиферационной активности гепатоцитов, тканевые и системные свободнорадикальные процессы, антиокислительный потенциал паренхимыпечени крыс, тканевое содержания ключевых цитокинов, а также некоторые биохимическиепоказатели на фоне токсического воздействия этанола на печень.Научная новизнаАлкоголь-индуцированная активация свободнорадикальных процессов в печени на фонеподавления антиоксидантного потенциала, повышение тканевой концентрации ФНО-альфа иФРГ наряду со снижением уровня ИЛ-10 обусловливают формирование прямой цитотоксической реакции, цитолитического и холестатического синдромов, нарушения пигментной функции органа.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
