Диссертация (1140388), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Хотя АБПсоставляют семейство гетерогенных по своей структуре и составу соединений,как правило, это небольшие пептиды из 12-50 аминокислот, с молекулярноймассой до 5 кДа и со значительным содержанием катионных аминокислот,определяющих общий положительный заряд их молекул. В составе некоторыхАБПобнаруживаютсяредкиеаминокислоты,например,дегидроаланин, дегидробутират или D-аланин [57, 183, 206].лантионин,33АБПобладаютамфипатическимисвойствами-имеющимикакгидрофобные участки, взаимодействующие с липидами и положительнозаряженные гидрофильные участки, которые взаимодействует с водой илиотрицательно заряженными молекулами [110, 123, 207]. Молекулярная структурапозволяет АБП взаимодействовать с биологическими мембранами, которыесостоят из молекул с амфипатическими свойствами, особенно с отрицательнозаряженными поверхностными структурами бактерий [123, 176].
Клеткиживотных, как правило, имеют мембраны – со слабовыраженным поверхностнымзарядом и, следовательно, с ними практически не взаимодействуют АБП [110,187, 188].1.9.Механизм действия антибактериальных пептидов на бактерииСуммарный положительный заряд позволяет молекулам АБП связываться санионнымигруппировкамиклеточныхоболочекбактерий.Дальнейшееэлектростатическое взаимодействие пептидов с плазматическими мембранамиприводит к формированию нерегулируемых каналов и пор, что в итоге приводит кгибели атакованных клеток [137, 195, 212]. Среди существующих моделейдействия антибактериальных пептидов есть и так называемая, «ковровая» модель,в которой положительно заряженные молекулы пептидов сорбируются наотрицательно заряженном внешнем листке мембраны бактерии, образуямолекулярный«ковер»,которыйпринасыщениипептидаминачинаетразрываться на фрагменты [149, 163, 222].
Кроме того, проникая в цитоплазмубактерий, антимикробные пептиды, будучи заряжены положительно, связываютсяс клеточными полианионами (такими как ДНК и РНК), что также приводит кгибелибактериальныхклеток[88,192,215].Помимовыраженногоантибактериального действия, катионные пептиды проявляют высокий аффинитетинейтрализуютлипополисахариды,предупреждаятоксического шока при септических состояниях [58, 208].темсамымразвитие341.10.
Воздействие антибактериальных пептидов на бактериальные пленкиСерьезнойпроблемойклиническойпрактикиявляетсяширокоераспространение устойчивых форм микроорганизмов, что снижает эффективностьприменения антибактериальных препаратов. Особую трудность представляетповышенная лекарственная устойчивость бактерий в биопленках [13]. Всеантибиотики по действию на бактерии биопленок можно разделить на два типа:антибиотики, проникающие в биопленки с последующим угнетением илиразрушением образующих их микроорганизмов, и антибиотики, практически непроникающие в биопленки, но эффективно препятствующие их расселению засчет мигрирующих бактерий [45, 153, 179]. При использовании антибиотиков,плохо проникающих в биопленку, в самой биопленке быстро формируютсяустойчивые штаммы.
Становится очевидным, что эффективное применениеантибактериальных препаратов невозможно без их тестирования на способностьпроникать в биопленки и угнетать их образование и расселение. Терапевтическоевоздействие на биопленки может быть направлено на различные механизмы первоначальную адгезию бактерий к поверхности, блокирование синтеза илиразрушение полимерного матрикса биопленки, нарушение межклеточного обменаинформацией, а также бактерицидным действием пептида. Подобное, действие наструктуру или функции биопленок, может оказаться более эффективным, чемстандартнаяантибактериальнаятерапия,направленнаянаэлиминациювозбудителя [45, 112, 113, 114, 205].Считается, что наличие возможности синтезировать антибактериальныепептиды дает возможность штаммам-продуцентам внедряться в устойчивыебактериальные сообщества [143, 148, 162, 185].
Показано, что продукция АБПмогла бы быть наиболее выгодной в пространственно-структурированнойокружающей среде по типу биопленки [83, 161, 180, 184].Известно, что АБП проявляют свое литическое действие не только вотношениипланктонныхкультур,ноиспособныразрушатьужесформировавшиеся биопленки, в частности, стафилококков [191].
Кроме того,35показано, что некоторые АБП оказываются особенно эффективными наначальном этапе образования биопленок. Так, кателицидин LL-37 человекаингибирует адгезию и формирование биопленок S. epidermidis и способенсущественно снижать биомассу уже образованых биопленок, хотя он и неотносится непосредственно к группе АБП [130]. Выделенный из штаммаS. epidermidis 224 эпидермицин NI01 эффективен в отношении формирующихбиопленки штаммов S. aureus и S. epidermidis [191].Механизм действия АБП может быть связан не только с их бактерициднойактивностью. Так, показано, что пептид LL-37, выделенный из лейкоцитовчеловека, ингибирует образование биопленок за счет влияния на гены,участвующие в процессах формирования биопленок [130].
Возможно, такоймеханизмсвязансуправлением,например,agrсистемой,способнойактивироваться короткими аутоиндукторными пептидами [98].1.11. Возможности применения антибактериальных пептидовАнтибактериальные пептиды могут быть эффективными средствами впротивомикробной терапии как самостоятельно, так и в сочетании с другимиантибиотическими соединениями. Имеются данные, указывающие на способностьпептидовоблегчатьпоступлениевбактериальныеклеткиразличныхбиологически активных агентов, в частности, β-лактамов, ванкомицина и другихантибиотиков, в результате чего при совместном применении значительновозрастает эффективность действия антибиотиков на патогенные бактерии, в томчисле, и антибиотикорезистентные штаммы [201, 218].АБП не только непосредственно уничтожают бактерии, они также обладаютсущественным влиянием на систему хозяина [67, 118, 122, 193].
Так, былопоказано, что некоторые АБП могут выполнять функцию секвестрациилипополисахарида, исходящего от грамотрицательных бактерий [123]. Такжебыло установлено, что молекулы АБП - сильные химио-аттрактанты для антигенпредставляющих клеток, которые являются одним из основных компонентов36адаптивного иммунного ответа [111]. Известен и факт привлечения АБП тучныхклеток в очаг воспаления, которые, в свою очередь, повышают проницаемостьмикроциркуляторного русла для различных гуморальных и клеточных факторовиммунного ответа [111, 169].МногиеАБПживотногопроисхожденияявляютсянетольковнутриклеточными, но и гуморальными факторами врожденного иммунитета.Например, дефенсины, лизоцим и лактоферрин человека продуцируютсяклетками барьерных эпителиев желудочно-кишечного, респиратороного имочеполового трактов и секретируются на поверхность слизистых, образуякомплексы с другими веществами на уровне клеточно-тканевых системорганизма,«пограничныхкинфекции»,собразованиембарьера,обеспечивающего превентивную инактивацию микроорганизмов.
В дополнение кэтому, они играют, по-видимому, немаловажную роль в формировании иподдержании определенного видоспецифического профиля аутофлоры на кожныхи слизистых поверхностях организма [23, 66, 68].Были продемонстрированы свойства дефенсинов кролика, вводимыхвнутривенно или внутримышечно, нормализующие систему свертывания крови,нарушенную вследствие избыточного содержания в ней гепарина и егокомплексных соединений с белками и аминами плазмы [27, 29]. В основевыявленного эффекта лежит способность дефенсинов связывать анионныйгепарин, в результате чего нейтрализуется фибринолитическая активностьпоследнего [32]. В дополнение к этому было установлено, что дефенсиныусиливают ангиогенез в местах их внутримышечной инъекции [30] истимулируют заживление кожных асептических ран [23, 28].Особое внимание уделяется возможности подавления бактериальнойсорбции и колонизации имплантатов за счет покрытия их поверхностей АБП [61].Показано, что низин способен адсорбироваться на полимерных поверхностях безснижения присущей ему антибактериальной активности, проявляя при этомбактерицидное действие на прикрепляющиеся к поверхности бактерии [178].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
