Диссертация (1140386), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Впоследних исследованиях изучается роль других Т-клеток, в частности, Th17, исвязанных с ними цитокинов. Показано, что Th17 являются важнейшимикомпонентами иммунной регуляции при ЯК и БК, они способны массовопроникатьвслизистуюкишкииусиливатьвоспаление.Обладаяфункциональной пластичностью, эти клетки могут быть преобразованы в Th1или другие регуляторные Т-клетки, продуцирующие IFN-γ (А.В.
Ткачев и др.2012, J. Gálvez 2014).Как известно, основными антиген-представляющими клетками являютсямакрофаги. Их роль при ВЗК на сегодняшний день достаточно хорошо изучена.Макрофагичастичнопредставляютсобойциркулирующиемоноциты,27оседающие в слизистой оболочке толстой кишки, а также местные кишечныеклетки (эпителиоидные и дендритные), активированные моноклональнымиантителами (W.P. ter Beek 2008, M.H.M. Barros и др.
2013).Активно обсуждается роль эозинофилов в патогенезе ВЗК. Показано, чтослизистая оболочка толстой кишки при ВЗК, наряду с лимфоцитарнойинфильтрацией,включаетэозинофилы,которыемогутвлиятьнавысвобождение нейропептидов (субстанция Р, CGRP), трансформирующийфактор роста В-1 (TGFb-1), а также выделение главного базального белка(MBP),ингибирующегонервнуюпередачупутемсвязываниясМ2рецепторами.
Была обнаружена связь степени эозинофильной инфильтрации сактивностью заболевания, в равной степени при ЯК и БК. Исследования в этомнаправлении еще ведутся (C.M. Smyth и др. 2013).Как уже упоминалось, согласно нейро-иммунной теории патогенеза ВЗК,воспалительный процесс в кишечнике характеризуется нейротоксичностью,причиной которых является влияние некоторых провоспалительных цитокинов(ФНО и ИЛ-1β). Антагонистом этого процесса, по некоторым данным, являетсяполипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (РАСАР).
Его роль,вероятно,заключаетсяв смещениицитокиновогобалансавсторонупротивовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10) (P.-Y. Gougeon и др. 2013,M.M. Heimesaat и др. 2014).Иммунологическиецитокин-опосредованныемеханизмыразвитиявоспаления в стенке кишки в последние годы являются предметом изучениямногих исследователей. Выявлено, что к провоспалительным цитокинамотносится большая группа интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12,ИЛ-15, ИЛ-18), а также ФНО-α, имеющий ключевое значение, и некоторыеинтерфероны (ИФ-γ). Противовоспалительные цитокины представлены ИЛ-4,ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, ИЛ-17 и трансформирующий фактор роста TGF-β,28обладающий антипролиферативной активностью в отношении эпителия (А.В.Ткачев и др. 2012, B.
Zhang и др. 2003, S. Fujino и др. 2003).Ожидаемо, что экспрессия и локализация того или иного вида цитокиновсущественно различается при ЯК и БК, а также в зависимости от активностиболезни. В частности, ИЛ-18, обнаруживаемый в эпителиальных клетках исобственной пластинке слизистой кишечника (в основном вырабатываемыймакрофагами и дендритными клетками), существенно больше обнаруживаетсяпри БК, по сравнению с ЯК и контролем, и значимо связан с активностьюзаболевания (B. Zhang и др. 2003). Ассоциация с активностью при ВЗК такжебыла доказана для ИЛ-17, в равной степени выявляемого в слизистой оболочкеи в сыворотке крови при ЯК и БК.
Клетками-презентерами ИЛ-17 являютсяCD3 (+) Т-клетки и CD68 (+) моноциты / макрофаги (S. Fujino и др. 2003).Постояннопродолжаютсяисследованияновыхвидовцитокинов,участвующих в патогенезе ВЗК. Одним из недавно описанных интерлейкиновявляется ИЛ-32, особенностью которого является индукция NFkB (ядерногофактора-каппа-В). Эпителиальная экспрессия ИЛ-32 при ВЗК значительноболее выражена в морфологически измененной, воспаленной слизистой посравнению с интактными участками.
Была показана взаимосвязь ИЛ-32 с ФНОα и ИФ-γ, проявляющаяся синергетическими эффектами, опосредуемыми NFkBактивацией. Таким образом, ИЛ-32 играет значимую роль в патофизиологииВЗК (M. Shioya и др. 2007).Еще одним цитокином, участвующим в патогенезе ВЗК (особенно ЯК),является ИЛ-37β (представитель семейства цитокинов ИЛ-1). Он такжевыявляется преимущественно в пораженной слизистой оболочке больных ВЗКи не обнаруживается в группе контроля и в неизмененной слизистой.
Показано,что ИЛ-37β в значительной степени ингибирует в толстом кишечникеспецифический белок, индуцируемый ФНО-α и ИФ-γ (IP-10). Также выявленаассоциация ИЛ-37β и ФНО-α, достигаемая при посредничестве NFkB и29белкового активатора AP-1. Считается, что ИЛ-37β является ингибитором какврожденной, так и приобретенной патологической иммунной реакции (H.Imaeda и др. 2013).Цитокин ИЛ-35 близок к ИЛ-37 по строению и функциям. Изначально этицитокины были изучены в контексте таких воспалительных заболеваний, какаутоиммунные артриты и бронхиальная астма.
Недавно китайскими ученымиY. Li с соавторами было продемонстрировано значимое снижение этихцитокинов в сыворотке крови пациентов с ЯК и БК. Экспрессия цитокиновобратно коррелировала с активностью ЯК. Это исследование показало, что ИЛ35 и ИЛ-37 в сыворотке крови можно рассматривать как потенциальные новыебиомаркеры кишечного воспаления иммунного генеза, а выявление белков,активирующих эти цитокины, может стать целью для разработки нового методатерапии ВЗК (Y.
Li и др. 2014).4.2. Роль гормонов и нейропептидов в регуляции иммунного ответапри воспалительных заболевания кишечникаКонцепция нейрогенного воспаления, возникающего в результатенарушения нейро-иммунных взаимодействий в кишечной стенке при ВЗК,приобретает все большую популярность среди исследователей патогенеза этихзаболеваний.
Основную роль в реализации этого пути играют гормоныгипоталамо-гипофизарной системы и нейропептиды, источниками которыхявляются иммунные клетки (лимфоциты, макрофаги, энтероэндокринныеклетки) (W.P. ter Beek 2008, F. Magro и др. 2013).Нейропептидымогутобладатьпротивовоспалительными(вазоинтестинальный пептид и галанин) или провоспалительными эффектами(нейропептида Y, вещество P, серотонина и нейротензин). Эти различияобусловлены активацией специфических сигнальных путей в иммунныхклетках, участвующих в дальнейшем распространении воспалительногосигнала. В кишечнике вырабатываются несколько нейропептидов, которыепутем сложных взаимодействие модулируют состояние слизистой оболочки,30воспалительную реакцию и репарацию в ответ на повреждение. Изначальнопептидэргические изменения представляют собой нормальные защитныемеханизмы,впоследствиипереходящиевпатологическиереакции,участвующие в патогенезе воспаления (M.
Reinshagen и др. 1997). Основныепути активации нейропептидами макрофагов, Т-клеток, тучных клетокреализуются за счет NFkB, ЦОГ-2 или митоген-активированной протеинкиназы(МАРК). Лучше всего изучена роль субстанции Р, серотонина, нейропептида Y(NPY), нейротензина (NT) и вазоинтестинального пептида (VIP) в течениииммунного процесса при ВЗК. Считается, что эти вещества обладают большимтерапевтическим потенциалом.
(B. Chandrasekharan, B.G. Nezami 2013).Важнейшимэнтеральнойпредставителемнервнойсистеме,нейропептидов,являетсяприсутствующихсубстанцияР.Этотвпептидпринадлежит к семейству тахикининов и, применительно к ЖКТ, можетстимулировать экзокринную секрецию поджелудочной железы, а такжемоторику кишечника. Иммуногистохимический анализ у пациентов с ВЗКпоказал выраженное увеличение количества рецепторов к субстанции Р вслизистой оболочке, причем за счет внутреннего пула рецепторов или раннегосинтеза новых. Ингибиторы рецепторов к субстанции Р, обладающиепротивовоспалительным и снижающим моторику эффектом уже используютсяпри других заболеваниях (РА, депрессия), перспективы применения при ВЗКобсуждаются (F.
Tavano и др. 2012, L.M.M. Costes и др. 2013, M. Muñoz, R.Coveñas 2014).VIP, вырабатываемый Th2, является одним из мощных ингибиторов Th1путем стимуляции выработки противовоспалительных цитокинов. При ВЗКотмечается снижение концентрации VIP в слизистом и подслизистом слоестенки кишки.
Исследования In vitro и In vivo показали подавляющее действиеVIP на продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-12, матричныепротеиназы MIP-1, MIP-2). Кроме того, VIP + волокна обнаруживаются внепосредственной близости от кишечных макрофагов, экспрессирующихрецепторы к VIP (VPAC1). Уровень VIP в сыворотке крови, по некоторым31данным, коррелирует с клинической активностью заболевания. Таким образом,роль VIP в патогенезе ВЗК сложно переоценить (M. Delgado, D.
Pozo 2004; K.J.Gross, C. Pothoulakis 2007; С.Б. Александрова 2014).Серотонин,основнымисточникомкотороговЖКТявляютсяэнтерохромаффинные клетки, также способен влиять на кишечную иммуннуюсистему. Серотонинэргические кишечные нейроны получают сигналы от обоихветвейвегетативнойнервнойсистемы,иотвечаютнавоздействиевысвобождением провоспалительных цитокинов (в частности, ИЛ-1β, ИЛ-8).Доказательства прямой связи серотонинэргических волокон и иммунныхклеток на данный момент отсутствуют, но ученые полагают, что серотонинспособен косвенно модулировать иммунный ответ (L.M.M. Costes и др.
2013).В начале XXI века активно начала обсуждаться патогенетическая рольгормонов при ВЗК. В основном внимание исследователей привлекаетингибитор вырабатываемого гипофизом гормона роста СМС, и секретируемыйЭНС, так называемый «гормон ночи» − мелатонин. Показано, что СМСобладает массой биологических эффектов (модуляция синаптической передачиимпульса,ингибированиеэндокриннойсекреции,ингибированиепролиферации клеток и сократимости гладких мышц), обусловленныхспособностьюнепосредственноговзаимодействиясоспецифическимирецепторами, экспрессируемыми эпителиальными клетками кишечника, итаким образом регулировать секрецию медиаторов воспаления. ( Y.
Chowers идр. 2000, N. Bronstein-Sitton 2006). В желудочно-кишечном тракте СМСхарактеризуется широким спектром воздействия, в том числе ингибируетжелудочную секрецию соляной кислоты, абсорбцию жидкости в кишечнике,секрецию поджелудочной железы. Также СМС влияет на моторику ЖКТ. Еготормозящее действие реализуется за счет уменьшения внутриклеточногоцАМФ путем активации G-белка. Кроме того, одним из механизмов реализацииугнетения моторики является блокирование входящего кальциевого тока вклетку и повышение проницаемости мембран для калия с последующей32гиперполяризацией клетки.
В ЖКТ представлены все 5 типов рецепторов кСМС (РС 1-5) (J. Van Bergeijk, J. Wilson 1997, G. Van Assche и др. 2012)Еще одним аспектом влияния СМС и его синтетического аналога(октреотид) на ЖКТ является недавно обнаруженная и доказанная вэкспериментах на животных способность гормона увеличивать плотностьэпителиальногобарьеракишечниказасчетстимуляцииэкспрессиисоединительных белков (окклюдина и клаудинов 1,3). Выраженность такогоэффекта при ВЗК должна быть определена в дальнейших испытаниях (X. Li идр. 2014, S.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
