Диссертация (1140386), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Srinivasan 2013; С.Б. Александрова 2014).В ответ на постоянное воздействие патогенных и синантропныхмикроорганизмов, в кишечнике сформировалась жестко регулируемая ЭНСиммунная система. Модуляция иммунного ответа при воспалительныхпроцессах осуществляется за счет взаимодействия между нервной и иммуннойсистемами кишечника. Нейро-иммунные взаимодействия реализуются черезактивацию рецепторов нейронов (М- и Н-холинорецепторов, ФНО-R1 и R2,NPY). Блуждающий нерв, иннервирующий холинергические кишечныенейроны,стимулируетпротивовоспалительныйвзаимодействовать свыработкусигнал.ацетилхолинаХолинергическиекишечнымимакрофагамииопосредуетволокнав мышечнойспособныоболочкекишечника, подавляя их активность за счет связывания с соответствующимрецептором (α7nAChR) и ингибируя высвобождение провоспалительныхцитокинов.
Симпатические нейроны оказывают обратное действие, связываясьсα2-адренорецепторами.Такимобразомсоблюдаетсяопределенныйрегуляторный баланс (L.M.M. Costes и др. 2013).При ВЗК наблюдается существенное нарушение функционированиекишечной иммунной системы и резкое изменение в экспрессии кишечныхнейространсмиттеров, причем как со стороны ЭНС, так и иммунных клеток –макрофагов илимфоцитов.нейроэндокринныхклетокУвеличивается функциональнаякишечника,наблюдаетсяактивностьнарушениепро/противовоспалительного баланса, проявляясь в повышении высвобождениянейропептидов с провоспалительной активностью.
Нейропептиды при ВЗКвлияют на секрецию иммуноглобулинов, хемотаксис, фагоцитарную активностьмакрофагов и другие иммунные реакции эффекторных клеток. Доказана рольвазоинтестинального пептида, вещества Р, нейротензина, глюкагон-подобного23пептида, серотонина. Тем не менее, несмотря на проведенные многочисленныеисследования,областьнейро-иммунныхвзаимодействийявляетсяперспективным направлением научной деятельности, понимание которогоимеет большое значение в разработке новых терапевтических методик при ВЗК(K.J. Gross, C. Pothoulakis 2007; D.L.
Sigalet и др. 2007; L.M.M. Costes и др.2013; С.Б. Александрова 2014).3.3. Иммуногистохимическая характеристика кишечной стенки приболезни Крона.Как упоминалось выше, взаимодействие между сенсорными нейронами инейро-эндокринными клетками ЭНС в стенке кишечника осуществляется засчет активации пептидами широкого спектра рецепторов клеточных мембран.Основными активаторами являются так называемые G-белки (субстанция Р,вазоактивныйинтестинальныйпептид,пептид,связанныйсгеномкальцитонина и другие), которые модулируют чувствительность эндокринныхклеток кишечника в ответ на изменения в просвете. Вырабатываемыенейроэндокринными клетками нейропептиды запускают, в свою очередь,иммунную реакцию в стенке кишки (W.P.
ter Beek 2008). Таким образом,перспективными в свете оценки нейро-иммунных взаимодействий являетсяизучение иммуногистохимической характеристики слизистой оболочки кишки,оценка ее рецепторного аппарата, чему посвящен ряд научных исследованийпоследних лет. Еще в работах K. Geboes с соавторами во второй половинепрошлого века, направленных на изучение клеточного состава и рецепторногоаппарата гранулем при БК с помощью моноклональных и поликлональныхантител к В- и Т-клеткам, моноцитам/макрофагам, дендритным клеткам, былопоказано многообразие белковой экспрессии антиген-представляющих клеток(преимущественное содержание в центре гранулемы OKIa +, OKM1 +, ОКТ9 +,drC-, To5- эпителиоидных и гигантских клеток, также ОКТ3 + лимфоцитов,ОКТ3+, ОКТ4+ Т-хеперов, на периферии - ВА1+, В1+ В-лимфоцитов).
Позднееисследования были продолжены другими учеными. У пациентов с БК24использовались иммуногистохиимические маркеры маркеров для Т-клеток(CD3), В-клеток (CD20), макрофагов (CD68), демонстрирующие составгранулем и участие в иммунном воспаление вышеперечисленных клеток (K.Geboes и др. 1986, И.В. Василенко 2010, R. Sura, J.-F. Colombel, H.J. VanKruiningen 2011).О генерализованном клеточном иммунном ответе свидетельствуетиммногистохимическая характеристика клеточного инфильтрата при ВЗК:установлена выраженная экспрессия CD3 и CD5 Т-лимфоцитами, рассеяннымив собственной пластинке оболочки кишки, а также межэпителиально (И.В.Василенко 2010).
Важным патогенетическим маркером ВЗК считаетсяпопуляция макрофагов, экспрессирующих CD68 и CD163. По данным M.H.M.Barros и соавторов, поляризованные провоспалительные (M1) макрофагиспособствуют активации Т-хелперов Th1, а М2 макрофаги активириуют Th2 испособствуют восстановлению тканей. При болезни Крона, как заболевании спреимущественноTh1 иммунным ответом, преобладают М2 макрофаги,коэкспрессирующие pSTAT1+, CD163+, RBP-J+ и CD68+, RBP-J+ (M.H.M.Barros и др. 2013). Другими авторами также было выявлено при ВЗК CD163экспрессирующих клеток (в основном внутри и вокруг кровеносных сосудов),причем выраженная инфильтрация CD163+ клетками ограничена районамиактивного воспаления и не зависит от проводимой терапии. (E.
Franzè и др.2013).Производились попытки определить с помощью иммуногистохимиипараметры, позволяющие диагностировать ВЗК и дифференцировать при этомЯК и БК. Было установлено, что иммуноэкспрессия некоторых маркеров(CD44v6, ЦОГ-1, ЦОГ-2, белок p53, нуклеотид-связывающие рецепторы NLRs)значимо более выражена в слизистой оболочке пациентов с ВЗК в сравнении создоровыми людьми и при заболеваниях кишечника другой этиологии. CD44v6ассоциирован с эндоскопической и морфологической активностью заболевания,при этом более выражен при ЯК, чем при БК.
Иммуноэкспрессия ЦОГ-2значительно более выражена при БК и имеет связь с воспалительной25активностью и количеством интраэпителиальных лимфоцитов (F.I. Camacho идр. 1999, M. Romero и др. 2008, D. Corridoni и др. 2014). Одним из факторов,определенным как показатель иммунного воспаления и прогноза при ВЗК,является TRAF2 (фактор, ассоциированный с рецептором ФНО-альфа).
Естьмнение, что его экспрессия может свидетельствовать и быть предикторомрецидива ЯК (J. Shen и др. 2013).Влитературегистопатологическихприсутствуютиединичныеиммуногистохимическихработыпопараметровоценкеслизистойоболочки подвздошной кишки при ВЗК. В частности, было выявленозначительное преобладание экспрессии В-лимфоцитов CD8+ , а также IgG убольных ЯК по сравнению с контрольной группой.
Безусловно, учитываяразвитие в последние годы молекулярной медицины, это направление требуетдальнейшего изучения с точки зрения поиска новых методов диагностики ипонимания развития воспалительного процесса при ВЗК (J. Hinojosa и др. 2000,А.В. Ткачев и др. 2012).4. Патогенетические основы иммунного воспаления при болезни Крона.Известно, что ВЗК – мультифакторные заболевания с генетическойпредрасположенностью, суть патогенеза которых заключается в развитиинеадекватногоиммунногоответанакишечныеантигены(пищевые,бактериальные).
Причем нарушения иммунореактивности наблюдаются на всехэтапах:отраспознаванияагентаивысвобождения нейротранмиттеров иреакцииэпителиальныхбелков, экспрессииклеток,антигена домакрофагальной дисфункции и изменений со стороны клеточного звенаиммунитета (A. Kaser и др. 2008).ПриВЗКнаблюдаетсямассовоеизменениеколичестваитипаиммунорегуляторных клеток. Более всего выражено увеличение числаплазматических клеток, продуцирующих IgG (IgG1 и IgG2 при ЯК и БКсоответственно), макрофагов, тучных клеток, полиморфноядерных лейкоцитов.26В результате нарушается нормальная архитектоника слизистой оболочкикишечника, кроме того, развивается гипертрофия и гиперплазия нервныхволокон и изменения нейронов, связанная с цитокиновой агрессией (H.J.Hodgson 1998, M.F.
Neurath 2014). Таким образом, клеточная инфильтрациякишечной стенки у пациентов с БК и ЯК существенно меняется и выражается врезкомувеличенииколичестваантиген-представляющихклеток,локализующихся в основном в собственной пластинке и, в меньшей степени, влимфоидной ткани (GALT) (W.P. ter Beek 2008, S.H. Jung и др. 2013).4.1.
Иммунный ответ кишечной стенки – макрофагальное звено, участиеТ-клеток (Т-хелперов 1 и 2 типа), продукция цитокинов, их роль вформирующемся воспалении тонкой кишки.Слизистая оболочка кишки обладает исключительной способностьюрегулировать реактивность путем деятельностисобственной иммуннойсистемы. В результате генетически обусловленного иммунного сбоя этаспособность становится патологической.
В слизистой оболочке происходитпостоянная активация Т-клеток, которые в процессе дифференцировкистановятсяТ-хелперамипровоспалительные(Th1)(Th1ииTh2),способнымипротивовоспалительныевырабатывать(Th2)цитокины.Дисбаланс выработки цитокинов и приводит формированию воспаления,обуславливающего морфологические и клинические изменения при ВЗК.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
