Диссертация (1140309), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Остается открытым вопрос о целесообразностипродолжения проведения андроген-депривационной терапии после развитиякастрационнойрефрактерности.Поданнымдвухретроспективныхисследований продолжение андроген-депривационной терапии у пациентов сдоказанной кастрационной рефрактерностью является независимым факторомувеличения общей выживаемости [61; 134]. Несмотря на то, что разница вобщей выживаемости была невыраженной, польза от продолжения андрогендепривационнойтерапиипревышаетвозможныйвредотпроводимойгормональной терапии.
Другим аргументом в пользу продолжения кастрации уданнойгруппыпациентовявляетсяустановлениефактасохранениячувствительности опухоли к андрогенам [24], и продолжение кастрационнойтерапии минимизирует лиганды андрогенных рецепторов. Немаловажным31является тот факт, что все протоколы клинических исследований по препаратамдля лечения кастрационно-рефрактерного рака простаты проходили припродолжающейся андроген-депривационной терапии, поэтому результатыданных исследований могут быть достоверны лишь у пациентов, которымпродолжают проводить кастрационную терапию. При применении абиратеронаацетата отмечено компенсаторное увеличение уровня лютеинизирующегогормона из-за уменьшения продукции андрогенов, которое нивелировалолечебныйэффектабиратерона[88],поэтомубольным,получающимабиратерон, рекомендовано продолжать кастрационную терапию агонистамигонадотропин-рилизинг-гормона (ЛГРГ) или же провести хирургическуюкастрацию.Таким образом, в настоящее время российские и зарубежные авторырекомендуютпродолжатьпроводимуюандроген-депривационнуютерапиюлюбым способом вне зависимости от вида планируемой терапии кастрационнойрефрактерности [8; 22; 44; 60; 86].Появление препаратов для лечения кастрационно-рефрактерного ракапозволило продлить жизнь данной категории больных в среднем еще на 2-3 года[125].Досихпоростаетсядискутабельнымвопрособоптимальнойпоследовательности назначения препаратов, особенно у пожилых и соматическиотягощенных пациентов, а пациентов со статусом по ECOG 2 и больше, а также упациентов сагрессивным течениемболезни– спервичнообширнымметастатическим поражением, с наличием висцеральных метастазов, с низкойдифференцировкой опухоли (балл по Глисону 8 и выше) [23].
Существуетмнение, что для лечения малосимптомных и асимтомных пациентов с хорошимобщесоматическим статусом наиболее предпочтительным является применениеболее «мягких» гормональных препаратов в качестве терапии первой линии, в товремя как лечение больных с агрессивным симптомным раком предстательнойжелезы следует начинать с химиотерапии [86].
При ретроспективном изучениирезультатов исследований, посвященных абиратерону, было показано, чтопациенты со статусом по ECOG 2 и более достоверно хуже реагировали на32терапию – у данных пациентов реже регистрировался ПСА-ответ (45% против32%; p = 0,003), уменьшалось время до прогрессирования по ПСА (5,2 месяцевпротив 4,1 месяцев; p = 0,023) и длительность терапии (7,4 месяцев против 4,5месяцев; p < 0,001), а также снижалась общая выживаемость (20,0 месяцев против9,1 месяцев; p < 0,001) [20].Для выбора оптимальной тактики у каждого отдельно взятого пациентабыло предложено несколько прогностических моделей, учитывавших исходныехарактеристики пациентов.
На основе исследования TAX327 было выявленонесколькопараметров,оказывавшихнезависимоевлияниенатечениезаболевания: статус по шкале Карновского, наличие метастазов в печень,количество метастазов, тип прогрессирования, время удвоения ПСА, степеньзлокачественности опухоли, а также исходные уровни гемоглобина, ПСА ищелочной фосфатазы [19]. В 2014 г. предложена иная прогностическая модель,основанная на современных концепциях лечения мКРРПЖ и включавшая в себя1050 больных с мКРРПЖ с предшествующей химиотерапией доцетакселом,получавших лечение в рамках 3 фазы исследования препаратов, не показавшихувеличения общей выживаемости, что позволило практически полностьюисключить лекарственное влияние и оценить исходные параметры больных. Вкачестве прогностических факторов данное исследование определило статус поECOG, локализацию метастазов, необходимость использования наркотическиханальгетиков, а также исходные уровни гемоглобина, альбумина, щелочнойфосфатазы и ПСА.
Данное исследование продемонстрировало, что для пациентовнизкого риска медиана общей выживаемости составляет 30 месяцев, а дляпациентов высокого риска – всего 17 месяцев [56].Много вопросов вызывает такой прогностический фактор, как степеньдифференцировки опухоли. Исследования 3 фазы абиратерона демонстрировали,что исходная дифференцировка опухоли не влияет на общую выживаемость и навыживаемость без прогрессирования при применении абиратерона [46], однаконаблюдательное исследование во Франции на основе 381 пациента показало, чтодифференцировка более 8 баллов является независимым фактором отсутствия33ПСА-ответа у пациента [21].
Исследования TAX327 и TROPIC, посвященныедоцетакселуикабазитакселусоответственно,продемонстрировали,чтодифференцировка опухоли 7 баллов и выше не оказывает влияние на общуювыживаемость при применении таксанов и достоверно увеличивает последнюю посравнению с митоксантроном [15; 146].
Однако Буонерба с соавторами в своемисследовании,включавшемвсебябольных,47получавшихтерапиюкабазитакселом, показал, что применение данного препарата у пациентов сдифференцировкой опухоли по Глисону 8 баллов и выше приводит лишь кувеличению выживаемости без прогрессирования, никак не влияя на общуювыживаемость [28].Наличие висцеральных метастазов обычно ассоциировано с плохимпрогнозом и сочетается с наличием симптомов заболевания, однако по даннымисследований не является предиктором плохого ответа на терапию.
Зачастуюбольные на этапе установления кастрационной рефрактерности не имеютвисцеральных метастазов, однако по данным разных источников за 3 месяца досмерти примерно две трети больных имеют метастатическое поражениевнутренних органов. По данным Пезаро, исследовавшим 359 больных скастрационно-рефрактернымракомпростаты,смоментавыявлениявисцеральных метастазов медиана общей выживаемости составила 7,1 месяц,при этом для мужчин, имеющих висцеральные метастазы и шесть и болеекостных метастазов, медиана ОВ составила 6,1 месяц, а для мужчин свисцеральным поражением, но без поражения костной ткани, ОВ составила18,2 месяца, что позволяет выделять объем метастатического поражения какважный фактор прогноза [97; 117].
Анализ эффективности абиратерона икабазитаксела у больных с висцеральными метастазами после проведеннойхимиотерапиидоцетакселомвыживаемости[53].Впоказалнастоящийдостоверноемоментнеувеличениеимеетсяобщейсведенийобэффективности абиратерона и кабазитаксела у больных с висцеральнымиметастазами без предшествующей химиотерапии доцетакселом, поскольку висследованиеабиратеронаCOU-AA-302невключалисьбольныес34висцеральными метастазами, а исследование кабазитаксела, как химиотерапиипервой линии, не проводилось до сих пор. Стоит отметить тот факт, что у 59%больных появление висцеральных метастазов не сопровождается повышениемуровня ПСА, что ставит под сомнение значимость данного маркера в оценкеобщей выживаемости [35].
Более 20 лет назад было предложено использоватьПСА в качестве маркера эффективности терапии у больных с мКРРПЖ, однакоисследователи до сих пор не могут прийти к единому мнению по поводупрогностической значимости самого ПСА, а также скорости снижения иприроста его на фоне проводимой терапии. В исследованиях TAX 327 и SWOG9916 было показано, что снижение ПСА на 30% и более в течение первых трехмесяцев терапии ассоциировано с увеличением общей выживаемости, в товремя как лишь снижение ПСА на 50% и более исследователи рассматриваюткак независимый фактор повышения общей выживаемости [19; 121].
При этомимеются данные о том, что при применении абиратерона [29], а такжедоцетаксела[87]икабазитаксела[14]возможенфеномен«вспышки»аналогичный феномену «вспышки», который наблюдается на фоне началатерапии агонистами ЛГРГ. Исследователи при анализе общей выживаемости упациентов с феноменом «вспышки» не нашли достоверных различий в общейвыживаемости, и отметили, что феномен вспышки можно расценивать, какответ опухоли на лечение, и что прирост ПСА в течение первых трех месяцевтерапии не должен являться причиной прекращения терапии [29; 89].Для оценки эффективности проводимой терапии необходимо использоватьвсе имеющиеся возможности для оценки объективного ответа и не торопиться сотменой терапии. В 2012 г. на примере 229 пациентов было продемонстрировано,что в первые 12 недель от начала терапии помимо феномена вспышки ПСА можетрегистрироватьсяфеномен«костнойвспышки»,проявляющийсяввидевыявления новых костных очагов по данным остеосцинтиграфии у 21%пациентов, однако при контрольной остеосцинтиграфии у 72% пациентов данныеочаги перестают регистрироваться [104].
Это может быть обусловленорепарацией остеобластических очагов, что может ложно оцениваться как35прогрессирование [99]. Примечателен тот факт, что данные «вспышки»регистрируются в среднем у 8-20% пациентов, что порой приводит кпреждевременной отмене терапии [64; 123]. При этом появление патологическихпереломов, а также появление необходимости в лучевом или хирургическомлечениикостныхметастазовдолжнорасцениваться,какобъективноепрогрессирование процесса.Такимобразом,кастрационнойрекомендацийлишьрефрактерности,онаиболеечеткоепониманиевыработкаэффективноймеханизмоводнозначныхпоследовательностиразвитияклиническихпримененияпрепаратов для лечения мКРРПЖ позволит улучшить результаты лечения ипродлить жизнь больным.36ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1 Общая характеристика клинического материалаВ исследовании проведён анализ историй болезни 83 пациентов мКРРПЖ,проходивших лечение в Первом МГМУ им.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
