Диссертация (1140309), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Только два пациента были идентифицированы какпотенциально имевшие данный критерий. У 19% пациентов из группы абиратеронаацетата были зарегистрированы сердечно-сосудистые осложнения в противовес 16%пациентов из группы плацебо. Данными осложнениями являлись: аритмии у 14%против 12%; ишемическая болезнь сердца у 4% по сравнению с 3%; иные сердечнососудистые осложнения, случившиеся у 3% пациентов в каждой группе лечения, атакже сердечная недостаточность, развившаяся у 2,0% в группе пациентов,получавших абиратерон, по сравнению с 0,4% пациентов из группы плацебо.Следовательно, абиратерон следует использовать с осторожностью у пациентов ссердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе [102; 106].Таким образом, с учетом данных двух крупных рандомизированныхисследований, абиратерон ацетат был рекомендован в качестве терапии какпервой, так и второй линии у кастрационно-рефрактерных пациентов.Вторым гормональным препаратом для лечения мКРРПЖ являетсяэнзалутамид,чеймеханизмдействияаналогиченширокоприменяемымингибиторам андрогенных рецепторов, однако в сравнении с бикалутамидом висследовании AFFIRM было продемонстрировано в четыре раза большеесродство к андрогенным рецепаторам.
Кроме ингибирования связываниятестостерона с андрогенными рецепторами энзалутамид нарушает активациютранскрипции и транслокацию в ядро андрогенных рецепторов, что усиливает еготерапевтический эффект [137]. С целью оценки эффективности данного препаратабыло проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследованиеAFFIRM на базе 156 центров в 15 разных странах. Данное исследование включилов себя в 3 фазе 1199 больных мКРРПЖ, ранее получавших химиотерапию27доцетакселом и распределенных в соотношении 2:1 для получения 160 мгэнзалутамида или же для получения плацебо.
Основной конечной точкой являласьобщая выживаемость, вторичными конечными точками являлись уровень ПСАответа, время до ПСА-прогрессирования, время до наступления радиологическогопрогрессирования и процент пациентов с объективным ответом в соотстветствиискритериямиRECIST.Данноеисследованиепродемонстрировало,чтоэнзалутамид достоверно увеличивает общую выживаемость в сравнении сплацебо: 18,4 месяца против 13,6 месяцев. У 54% больных, получавшихэнзалутамид, было отмечено снижение ПСА более чем на 50% в сравнении с 2%пациентов, получавших плацебо, а также выявлено преимущество в отношениивремени до наступления радиологического прогрессирования (8,3 против 3,0месяца).
В соответствии с критериями RECIST у 29% пациентов, получавшихэнзалутамид, был зарегистрирован объективный ответ в сравнении с 4%пациентов,получавшихбезопасности,наиболееплацебо.Энзалутамидраспространеннымиимеетхорошийпобочнымипрофильэффектамивисследовании являлись приливы, развившиеся у 20% пациентов, боль в мышцах икостях, отмеченная 14% пациентов, а также головная боль, встречавшаяся у 12%пациентов [111].В 2014 г. опубликованы результаты исследования PREVAIL, посвященногоприменению энзалутамида у больных с мКРРПЖ, не получавших ранеехимиотерапию доцетакселом. В исследование было включено 1717 пациентов из207 центров, расположенных в 22 странах. Пациенты распределяли рандомно всоотношении 1:1 для получения 160 мг энзалутамида или же для полученияплацебо.
Также пациенты были распределены в аналитические подгруппы попризнаку метастатического поражения: группа невисцеральных метастазов(только костные и/или метастазы в лимфатические узлы), группа висцеральныхметастазов (легкие и/или печень), группа с малым метастатическим объемомпоражения костного скелета (менее 4 очагов), группа с массивным костнымпоражением (более 4 очагов) и группа с поражением только лимфатическихузлов. Конечными точками в исследовании являлись общая выживаемость, время28дорадиологическогопрогрессирования,частотаПСА-ответа.Медиананаблюдения разнилась от группы к группе от 22,1 месяца до 24,4 месяцев.
Висследовании было показано, что для группы невисцеральных метастазовмедиана общей выживаемости не была достигнута для энзалутамида в сравнениис 30,2 месяцами для плацебо. В группе висцеральных метастазов ОВ составила27,8 месяцев для энзалутамида и 22,8 месяца для плацебо. Различий в общейвыживаемости для пациентов с малым и обширным поражением костного скелетавыявлено не было. В целом для всей группы энзалутамида медианой общейвыживаемости являлось 32,4 месяца против 30,2 месяцев у плацебо, медианавремени до радиологического прогрессирования для энзалутамида не быладостигнута, хотя для плацебо составила 3,9 месяцев.
78% пациентов отметилиПСА-ответ при приеме энзалутамида, аналогичный показатель для плацебосоставил 3% [24; 45]. На основании данных, полученных в результатеисследований AFFIRM и PREVAIL, энзалутамид был зарегистрирован длялечения пациентов в США и европейских странах, а с середины 2016 г.
– и вРоссийской Федерации.Принципиально иным механизмом действия обладает сипулейцел-Т –противоопухолевая вакцина для лечения мКРРПЖ, чью основу составляютаутологиченые антиген-презентирующие активированные ex vivo клетки кровипациента.Точныймеханизмдействиявакцинынеизвестен.Делаютсяпредположения, что данный препарат стимулирует иммунный ответ Т-клетокпосредством воздействия на простатическую кислую фосфатазу, в большомколичестве экспрессируемую клетками рака предстательной железы [13].
С цельюоценки эффективности препарата было проведено многоцентровое двойноеслепое плацебо-контролируемое исследование IMPACT с участием 512 больных сдоказанным мКРРПЖ [65]. Особенностью включения больных являлосьсоответствие следующим критериям – высокий статус по шкале ECOG,отсутствие симптомов заболевания и отсутствие отдаленных метастазов. Больныхрандомизировали в соотношении 2:1 для получения вакцины или плацеботрехкратно через три дня после лейкофереза каждые две недели. Первичной29конечнойточкойисследованияявляласьобщаявыживаемость,такжеоценивалась медиана времени до прогрессирования и уровень ПСА-ответа.
Висследовании было показано, что применение Сипулейцела-Т увеличивает общуювыживаемость на 4,1 месяца в сравнении с плацебо (медиана выживаемости 25,8месяцев для вакцины против 21,7 месяца для плацебо), однако не влияет навыживаемость без прогрессирования, а достоверное снижение ПСА на 50% иболее наблюдалось всего лишь у 8 из 311 пациентов, получавших вакцину (2,6%)по сравнению с 2 из 153 пациентов (1,3%) в группе плацебо. Наиболеераспространенными зарегистрированными побочными эффектами являлисьлихорадка, головная боль, озноб, миалгия, гипертония, потливость и боли вобласти паха, наблюдавшиеся у 98,8% пациентов, получавших Сипулейцел-Т, и у96,4% пациентов, получавших плацебо.
В настоящий момент препаратзарегистрирован для применения за рубежом и рекомендуется пациентам сбессимптомным мКРРПЖ [44], в РФ препарат к применению до сих пор неразрешен.В 2013 г. было объявлено о результатах 3 фазы двойного слепого плацебоконтролируемого исследования ALSYMPCA, посвященного радиофармпрепаратудихлорид радия-223 или альфарадин и включившего в себя 921 больного ссимптомными множественными костными метастазами и доказанным мКРРПЖ.Механизм действия препарата основан на селективном связывании альфа-частицс областями повышенного метаболизма костной ткани в костных метастазах и совновь сформированной костной стромой с последующим цитотоксическимвлиянием посредством разрыва двухцепочечной ДНК [27; 58].
Больные висследовании были рандомизированы для получения препарата из расчета 50кБк/кг и плацебо в соотношении 2:1. Курс рассчитан на 6 внутривенных введенийс периодичностью 1 раз в 28 дней. Особенностью включения больных висследование являлось отсутствие висцеральных метастазов и размер метастазовв лимфатических узлы не более 3 см. Первичной конечной точкой являлась общаявыживаемость, вторичными точками – время до первого костного события, времядо роста ПСА, время до радиологического прогрессирования. Результаты30исследованияпродемонстрировалиувеличениеобщейвыживаемостидляпациентов, получавших радий (общая выживаемость в группе альфарадинасоставила 14 месяцев по сравнению с 11,2 месяцами в группе плацебо), а такжеудлинение времени до развития костных событий в сравнении с плацебо (15,6месяца против 9,8 месяца соответственно) [92].
В исследовании не было отмеченопреимущества для радия в отношении времени до роста ПСА и времени дорадиологическогопрогрессирования.Препаратимеетхорошийпрофильтоксичности, наиболее часто регистрируемым побочным явлением являласьмиелотоксичность. У 31% больных была отмечена анемия, тромбоцитопения инейтропения развились соответственно у 12% и 5% больных.
В группе плацебоаналогичные побочные явления были зарегистрированы у 31%, 6% и 1% больныхсоответственно. Негематологическими побочными эффектами являлись боль вкостях, тошнота, рвота, слабость, при этом в группе плацебо суммарноеколичество зарегистрированных эффектов было выше, нежели в группе радия[54]. В настоящий момент препарат так же не зарегистрирован для применения вРоссийской Федерации.Таким образом, с 2004 г. появился большой спектр лекарственныхпрепаратов для лечения больных с кастрационно-рефрактерным ракомпредстательной железы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
