Диссертация (1140309), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Следует отметить тот факт, что пациентыс серьезной сопутствующей патологией, влияющей на гемопоэз, и пациенты спредшествующей лучевой терапией в исследование не включались. Наиболеечастымнегематологическимосложнением3-4степениявляласьдиарея,зарегистрированная у 2,43% пациентов, получавших терапию кабазитакселом.22Аналогичного осложнения в группе митоксантрона отмечено не было.
Наиболеечастой причиной прекращения терапии являлась смерть пациента, практически5% пациентов в группе кабазитаксела умерли в течение 1 месяца с моментапоследнего введения препарата, а у пациентов старшей возрастной группы (65 иболее лет) часто наблюдалась смерть, не связанная с прогрессированиемонкологического заболевания, а также осложнения 3-4 степени (особенногематологические), что ставило под сомнения безопасность применения данногопрепарата у пожилых больных [38].Таким образом, для предотвращения серьезных побочных явленийнеобходимопроводитьтщательныйотборпациентов,верновыбиратьподдерживающую терапию (использовать колониестимулирующие факторы(КСФ) у пациентов с фебрильной нейтропенией в анамнезе или послепредшествующего курса химиотерапии, а также у пациентов с недавнопроведенной лучевой терапией [44; 60; 86], проводить антибиотикотерапиюпрепаратами широкого спектра даже в отсутствие явного септического очага), атакже вовремя редуцировать дозу препарата [51].На сегодняшний день кабазитаксел зарегистрирован в качестве препаратавторой линии химиотерапии в дозировке 25 мг/м2.В настоящий момент активно исследование по сравнению двух дозировоккабазитаксела (20 мг/м2 и 25 мг/м2) с доцетакселом в дозировке 75 мг/м2 упациентов с мКРРПЖ, не получавшим ранее химиотерапии – FIRSTANA(ClinicalTrials.gov, NCT01308567).
Первичной конечной точкой выбрана общаявыживаемость, а исследователи планируют продемонстрировать эффективностькабазитаксела в качестве препарата первой линии химиотерапии. ИсследованиеPROSELICA (ClinicalTrials.gov, NCT01308580), посвященное сравнениюэффективности и безопасности двух дозировок кабазитаксела (20 мг/м2 и 25 мг/м2) внастоящиймоментзавершено,однакоегорезультатыпокаещенеопубликованы.Синтез тестостерона из холестерина начинается с отщепления отпоследнего боковой цепи с образованием прегненолона.
Далее процесс может23идти двумя путями: из прегненолона посредством цепи превращений образуетсяпредшественник тестостерона – дегидроэпиандростерон, который в дальнейшемпревратится в тестостерон, или из прегненолона образуется прогестерон, которыйв дальнейшем через андростендион превратится в тестостерон. Фермент 17αгидроксилаза/С17,20-лиазапревращение(CYP17/прегненолонаицитохромпрогестеронаР450в17α)катализируетдегидроэпиандростерониандростендион соответственно посредством 17α-гидроксилирования и разрывасвязи C17,20 [9].
Первым препаратом, который ингибировал CYP17, являлсякетоконазол, который ранее применялся для терапии рака предстательной железы.Однако он обладал достаточно высокой токсичностью и являлся достаточнослабым ингибитором CYP17 [127]. В институте исследований рака в Лондонесоздали молекулу, структурно похожую на прегненолон, но имеющую свойствонеобратимо связываться с CYP17 – абиратерон. Абиратерон ацетат –гормональный препарат, направленный на снижение уровня тестостерона нижепосткастрационных значений. Для увеличения биодоступности молекулы припероральном приеме ее синтезировали в виде ацетата.
В in vitro сравнительныхисследованиях действие абиратерона ацетатата оказалось сильнее действиякетоконазола в 10-30 раз [128].В 2011 г. были опубликованы результаты III фазы исследования COU-AA301 о применении абиратерона, проводившееся на базе 147 центров в 13 странах упациентов с метастатическим кастрационно-рефрактерным раком предстательнойжелезы, имеющих в анамнезе химиотерапию препаратами группы таксанов. Вданноеисследованиебыловключено1195пациентов,разделенныхвсоотношении 2:1.
Первая группа получала абиратерон в дозировке 1000 мг всутки, вторая группа получала плацебо. Обе группы получали 10 мгпреднизолона. Основной конечной точкой являлась общая выживаемость,вторичные конечные точки включали в себя время до прогрессирования по ПСА,время до радиологического прогрессирования, а также скорость ПСА-ответа натерапию.24Данноеисследованиепродемонстрировало,чтоабиратеронимеетдостоверное преимущество в общей выживаемости в 14,8 месяцев против 10,9месяцев.
В исследовании были достигнуты и запланированные вторичныеконечные точки, такие как время без радиологического прогрессирования (5,6месяцев против 3,6 месяцев), время до прогрессирования по ПСА (10,2 месяцевпротив 6,6 месяцев) и частота ответа ПСА (29% против 6%) [48].Блокирование фермента CYP17 компенсаторно сопровождается усиленнымсинтезом минералкортикоидов, что обусловливает основные побочные эффекты ввиде гипокалиемии, артериальной гипертензии, задержки жидкости.
Другимиважными побочными эффектами являлись гепатотоксичность и сердечнососудистые осложнения. Гепатотоксичность, как нежелательное побочноеявление, наблюдалась у 10% пациентов в группе пациентов, получавшихабиратерон, и у 8% пациентов в группе плацебо. Повышение АЛТ наблюдалось у3% и 1 % пациентов соответственно. Частота сердечно-сосудистых осложненийбыла несколько выше в группе абиратерона по сравнению с группой плацебо(13% против 11% соответственно). Тем не менее, показатели смертности,связанныессердечно-сосудистымиосложнениями,былинизкимиисбалансированными в двух группах (около 1% пациентов в каждой группе).Кроме того, смертность от инфаркта миокарда была зарегистрирована лишь уодного человека в каждой группе [37].В 2013 г.
стали доступны результаты III фазы исследования COU-AA-302о применении абиратерона, проводившееся на базе 166 исследовательскихцентров в 12 странах мира у пациентов с метастатическим кастрационнорефрактерным раком предстательной железы, не имевших в анамнезехимиотерапии препаратами группы таксанов, так называемых химио-наивныхпациентов.Вданноеисследованиебыловключено1088пациентов,разделенных в соотношении 1:1. Первая группа получала абиратерон вдозировке 1000 мг в сутки, вторая группа получала плацебо. Обе группыполучали 10 мг преднизолона. Основными конечными точками являлись общаявыживаемость с момента рандомизации до смерти по любой причине и время25до радиологического прогрессирования.
Вторичными конечными точкамиявлялись время, прошедшее от начала исследования до возникновениянеобходимостипримененияанальгетиков-опиатов,времядоначалацитотоксической химиотерапии, время до снижения статуса согласно шкалеECOG (Eastern Cooperative Oncology Group – Восточная объединенная группаонкологов), время до прогрессирования по ПСА, уровень ПСА-ответа(снижение ≥50% уровня ПСА от исходного уровня), процент пациентов собъективным ответом по критериям RECIST [105].Абиратерон достоверно снижал риск смерти по сравнению с плацебо на21%; медиана общей выживаемости с момента регистрации метастатическогокастрационно-рефрактерного рака предстательной железы составила 35,3месяцев против 30,1 месяца в группе плацебо.
Медиана выживаемости безпрогрессирования у пациентов, получавших плацебо, была ниже в 2 раза, чем вгруппе абиратерона (8,3 месяца против 16,5 месяцев). Кроме того, абиратеронзначимо отдаляет время до необходимости назначения химиотерапии (25,2месяца против 16,8 месяцев). Абиратерон отдаляет время усиления болевогосиндрома в среднем на 26,7 месяцев по сравнению с 18,4 месяцами дляплацебо. Было показано, что при применении абиратерона на 18% уменьшаетсярискснижениястатусапошкалеECOG,амедианавременидопрогрессирования ПСА составила 11,1 месяцев в группе абиратерона и 5,6месяца у плацебо. У 62% пациентов было отмечено снижение уровня ПСА на50% и более. У 36% пациентов, получавших абиратерон, имелись признакиобъективного ответа по критериям RECIST по сравнению с 16% пациентов,получавших плацебо [102; 106].Как и в первом исследовании, оценивалась частота развития различныхпобочных эффектов.
Гепатотоксичность наблюдалась у 18% пациентов в группеабиратерона и 11% в группе плацебо. Наиболее часто сообщалось о повышениеаспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). АЛТувеличивался у 12% наблюдаемых в группе пациентов, получавших абиратерон, иу 5% в группе плацебо. Показатели повышения АСТ были сопоставимы с АЛТ и26составляли 11% пациентов и 5% пациентов соответственно. Критерий «Hy’s law»(используется для обозначения случая, когда при использовании лекарственногосредства отмечается более чем трехкратное повышение уровня АЛТ в сочетании сдвукратным и более повышением уровня общего билирубина, являетсяиндикатором тяжелого лекарственного поражения печени) применялся поотношению ко всем пациентам с метастатическим кастрационно-рефрактернымраком предстательной железы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
