Диссертация (1140309), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Оценку проводят по критериям RECIST (Response EvaluationCriteria in Solid Tumours – критерии ответа солидных опухолей) и PCWG2(Prostate Cancer Working Group – Рабочая группа по раку предстательной железы2), согласно которым прогрессирование заболевание – появление двух и болееновых очагов или же увеличение в размерах уже имеющихся очагов не менее чемна 20% [43];при проведении максимальной андрогенной блокады антиандрогеныотменяют минимум на 4 недели при приеме бикалутамида и минимум на 6 недельпри приеме флутамида из-за вероятности развития синдрома отмены и сниженияПСА примерно у трети больных [41; 67; 109; 113; 133].Некотороевремяназадкастрационно-рефрактерныйбыларакопределеннаяпредстательнойпутаницажелезыивтерминахгормонально-рефрактерный рак предстательной железы.
В среднем у 10-15% пациентовдиагностируютсяпервичныйгормонально-нечувствительный(гормонально-рефрактерный) рак предстательной железы. Чаще всего морфологически онпредставлен низкодифференцированными нейроэндокринными клетками, недающимиповышенияуровняандрогеннезависимыми.ПСА,Посколькуаданныетакжеклеткиявляющимисяимеютнизкуюдифференцировку, при морфологическом исследовании не всегда представляетсявозможнымотличитьчувствительныхнечувствительнымихклеток.ракомотОбычнолибонизкодифференцированныхпациентыисходнонеспервичнымотвечаютгормональногормонально-напроводимуюгормональную терапию, либо после крайне короткого первичного ответа у нихдиагностируется прогрессирование заболевания.
Средняя продолжительностьжизни этих пациентов в среднем составляет около 12 месяцев [6; 11].12Говоря о кастрационной рефрактерности, большая часть исследователейделит причины развития кастрационной рефрактерности на связанные сандрогенными рецепторами и не связанные с ними. К причинам, не связанным сандрогенными рецепторами, относят изменения клеточного пула в сторонугормон-нечувствительных клеток, а также изменения синтеза ингибиторовапоптоза, протоонкогенов и других молекул, имеющих проонкогенное иантионкогенное действие. К причинам, связанным с андрогенами, относятгиперчувствительность и гиперэкспрессию андрогенных рецепторов, появлениемутантных андрогенных рецепторов, способных активироваться в отсутствиеандрогенов, а также активироваться антиандрогенами. Так же в эту группу можноотнести наличие интракринного синтеза тестостерона клетками самого ракапредстательной железы.В качестве возможной причины развития кастрационной рефрактерностирака простаты рассматривается неоднородность клеточной популяции, а именно:существование гормонально-зависимого пула клеток, чей рост и развитиепроисходит только в присутствии андрогенов, гормонально-чувствительныхклеток, которые не погибают в отсутствии андрогенов, но резко тормозят свойрост,игормонально-независимогопулаклеток,чьяпролиферацияосуществляется вне зависимости от уровня андрогенных гормонов.
Во времяпроведения гормональной терапии происходит активное подавление пулагормонально-зависимых клеток, угнетение гормонально-чувствительных клеток иотсутствует воздействие на гормонально-независимые клетки, что приводит, вконечном итоге, к прогрессированию заболевания за счет интенсивного ростагормонально-независимых клеток [34; 63].Так же немаловажным фактором в понимании патогенеза развитиякастрационной рефрактерности является наличие молекулярного дефекта, прикотором клетки рака предстательной железы перестают индуцировать апоптоз,несмотря на их стимулирование[30]. Наибольшее внимание в настоящее времясфокусировано на генах, благодаря которым секретируются белки-антагонисты:протоонкогене bcl-2 и антионкогене p53.13Протоонкоген bcl-2 запускает синтез белка с аналогичным именем, чейосновной эффект заключается в подавлении апоптоза за счет контроляпроницаемости митохондриальной мембраны.
При развитии повышеннойэкспрессии данного белка происходит угнетение апоптоза опухолевых клеток, чтоспособствует развитию не только кастрационной рефрактерности, но ихимиорефрактерности [5]. В ходе проведения как клинических, так иэкспериментальных исследований было выявлено, что у 25% больных, ранее неполучавших гормональную терапию, отмечена гиперэкспрессия данного белка, вто время как гиперэкспрессия bcl-2 встречалась уже у 65% пациентов сустановленной кастрационной рефрактерностью [52].Антионкоген p53 получил название страж генома за счет синтеза белка p53.Это фактор, влияющий на транскрипцию и, как следствие, регулирующийклеточный цикл.
Обычно данный белок находится в неактивном состоянии, и лишьналичие повреждений в ДНК способно перевести его в активное состояние. Будучиактивным, белок начинает транскрипцию группы генов, результатом чегостановится прекращение клеточного цикла и остановка репликации ДНК, что вконечном итоге приводит к запуску апоптоза [73]. Мутации гена, кодирующегоданный белок, обнаруживаются примерно в 50% опухолевых клеток [59]. В случаеразвития некоторых мутаций, к примеру, затрагивающих ДНК-связывающийдомен, секретируется мутантный p53, который может инактивировать работунормального p53, а в случае некоторых мутаций – приобретать дополнительныеонкогенные свойства. В 1998 г. при исследовании 17 больных с доказаннойкастрационной рефрактерностью и костными метастазами было выявлено, что у80% больных имеется повышенное содержание мутированного p53 [81].
В 1999 г.представлены результаты исследования, в котором изучали клетки кастрационнорефрактерного рака предстательной железы, полученные у 30 больных, склетками рака предстательной железы у этих же больных до проведениягормональных манипуляций. Исследование показало, что лишь 17% больных доначала гормональной терапии имели клетки с мутацией p53, в то время как после14развития кастрационной рефрактерности уже 40% больных имели те или иныемутации белка p53 [69].ОтдельностоитотметитьантионкобелокPTEN,регулирующийPI3K/AKT/mTOR-сигнальный путь.
Данный белок контролирует пролиферациюклеток, в том числе опухолевых, и их внедрение в соседние ткани посредствомкатализации отщепления фосфатной группы [124]. Отмечено, что мутации могутподвергаться абсолютно все домены гена, кодирующего данный белок, что вконечном итоге приводит к синтезу неактивного белка и активации данного пути,приводящего к синтезу молекул, активирующих андрогенные рецепторы приотсутствии или при низком уровне андрогенов [6; 141].В 2005 г. была изучена возможность так называемой химеризации генов,регулируемых андрогенами, например TMPRSS2, с онкогенами из семейства ETC,в частности ETC4. При патологическом процессе происходит соединениенетранслируемого экзона 5I области гена TMPRSS2 с экзоном генов семействаETC и последующая дилеция участков соединенных генов, в результате чегоисчезают участки, которые в норме прекращают транскрипцию, что можетприводить к слабоконтролируемому и агрессивному росту клеток ткани ракапредстательной железы, в том числе кастрационно-рефрактерных [135].
Внастоящее время проведены исследования по вопросам химеризации TMPRSS2,включавших себя различные группы пациентов, однако пока не выявлено четкойвзаимосвязимеждуданнымпатологическимпроцессомиразвитиемкастрационной рефрактерности [114].В качестве другой причины развития рефрактерности рассматриваетсягенетическая мутация андрогенных рецепторов, реализуемая двумя путями.Первый путь предполагает появление мутантных рецепторов, активирующихсянетипичными для андрогенных рецепторов молекулами. При наличии в LNCaPклетках (Lymph node Cancer of the Prostate – культура клеток аденокарциномыпростаты, на которой проводятся эксперименты по изучению мутаций) точечноймутации гена, кодирующего формирование андрогенного рецептора, например,замена треонина на аланин в кодоне 877 (мутация T877A), происходит15формирование мутантных андрогенных рецепторов, на которые флутамидоказывает не ингибирующее, а стимулирующее действие [107].
Вероятно, именноналичием клеток с данной мутацией можно объяснить положительныйклинический эффект при отмене или замене антиандрогенов во время проведениямаксимальной андрогенной блокады примерно у 30% пациентов [41; 67; 103; 109;113; 133].При мутации лиганд-связывающего домена андрогенного рецепторатранскрипционная активность андрогенного рецептора на фоне наличиядегидротестостерона не изменялась, однако резко увеличивалась в присутствиипрогестерона, кортизола или эстрадиола, что, в свою очередь, позволялоопухолевой клетке делиться в условиях низкого сывороточного уровнятестостерона [129].Второй путь генетической мутации андрогенных рецепторов приводит кповышеннойамплификацииандрогенныхрецепторов,чтоповышаетчувствительность рецепторов к низким уровням сывороточного тестостерона, такназываемый путь гиперчувствительности рецепторов.
При исследовании клетокрака предстательной железы, имеющих признаки кастрационной рефрактерности,была выявлена повышенная амплификация андрогенных рецепторов у 30-80%процентов клеток [76]. При исследовании кастрационно-чувствительных клетокповышенная амплификация практически не выявлялась [31]. При исследованииклеточного состава метастазов примерно 20% кастрационно-рефрактерныхметастазов также имела избыточную амплификацию андрогенных рецепторов.Следующим механизмом развития кастрационной рефрактерности являетсямутация в гене, кодирующем фермент 5-альфа-редуктаза, ответственный запревращение тестостерона в дегидротестостерон.
Данная мутация зачастуювстречается у афроамериканцев и заключается в замене валина на лейцин вкодоне 89, что приводит к более высоким уровням дигидротестостерона на фонесохраняюшегося низкого уровня сывороточного тестостерона. Обычно даннаямутация ассоциируется с ранним и крайне агрессивным развитием ракапредстательной железы [79].16Говоря о причинах развития кастрационной рефрактерности, большоевниманиесовременныеисследователиуделяютинтракринномусинтезуандрогенов клетками рака предстательной железы. Было показано, что, несмотряна низкий уровень сывороточного тестостерона, в кастрационно-рефрактерныхклеткахракаандрогенов,предстательнойкаксамогожелезытестостерона,обнаруживаютсятакивысокиеуровнидигидротестостерона[93].Исследования, проведенные с использованием LNCaP-клеток, а также меченыхмолекул уксусной кислоты, показали, что источником и предшественникомтестостерона является не только холестерин, но и уксусная кислота ипрогестерон.Приэтомбылопродемонстрировано,чтокастрационно-рефрактерные клетки содержат все необходимые ферменты, позволяющиепревращать уксусную кислоту в дигидротестостерон, а также использоватьпрогестерон для синтеза дигидротестостерона через несколько промежуточныхстероидных молекул, тем самым позволяя клетке самоактивироваться на фонекастрационных уровней тестостерона [77].Скорее всего, кастрационная рефрактерность рака предстательной железы кпроводимой терапии обусловлена сочетанием причин, и для окончательногопонимания сути процесса необходимо продолжать исследования.За последние 10 лет произошел существенный прорыв в медикаментознойтерапии кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
