Диссертация (1140273), страница 3
Текст из файла (страница 3)
в Барселоне, Испания, иопубликованы в United European Gastroenterology Journal, 2015 (Volume 3, Supplement 5, Abstract№ P0002).Личный вклад автораАвтору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе иобобщении полученных результатов.
В работах, выполненных в соавторстве, автором личнопроведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая истатистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вкладавтора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапахисследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и клиническойреализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения впрактику.Публикации результатов исследованияПо материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 6 – в журналах,входящих в перечень рецензируемых журналов. 11 Внедрение в практикуОсновные положения диссертационной работы нашли практическое применение вклинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии УКБ №2ФГБОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им.
И.М.Сеченова (директор клиники – академик РАН, профессор В.Т. Ивашкин).Объем и структура диссертацииМатериалы диссертации изложены на 140 страницах машинописного текста. Работавключает: введение, 4 главы, выводы и практические рекомендации. Библиографическийуказатель содержит 142 источника литературы (19 отечественных и 123 зарубежных авторов).Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 12 диаграммами, 4 рисунками и 2 фотографиями. 12 Глава 1.
Обзор литературыЕстественноетечениехроническихзаболеванийпеченилюбойэтиологиихарактеризуется формированием фиброза, процесса, имеющего своей целью устранениеповреждения ткани печени. Значение фиброза печени для патогенеза заболевания определяетсяпродолжительностью воздействия повреждающего фактора. Так, в случае острого поврежденияткани печени, фиброз имеет благоприятное значение, поскольку создает «каркас» длярегенерации печеночных клеток. Напротив, при длительном воздействии повреждающегофактора, которое имеет место при хронических заболеваниях печени любой этиологии,происходит постепенное прогрессирование фиброза, что наряду со снижением регенераторнойспособности органа ведет к нарушению архитектоники печени и развитию цирроза,характеризующегося высокими показателями инвалидизации и смертности [1; 4; 115].Согласно результатам эпидемиологических исследований, в 2010г.
в мире от циррозапечени различной этиологии умерли 1 029 042 пациентов, что составило 1,95% от общегоколичества смертей. Соотношение умерших мужчин и женщин было равно 2:1. Для сравнения,количество летальных исходов, ассоциированных с циррозом печени в 1980г., составляло 676079 (1,54% от общего количества смертей).В соответствии с результатами исследований последних лет соотношение умерших отцирроза печени и его осложнений мужчин и женщин в России изменилось, в связи сувеличением количества летальных исходов среди женщин, что, по-видимому, связано сповышением частоты хронических заболеваний печени среди женщин.Важно отметить что ведущая причина развития цирроза печени в значительной степенизависит от географического региона.
В частности, в странах Азии и Африки, большинствослучаев цирроза печени обусловлено вирусными гепатитами В и С, а в странах ЗападнойЕвропы – алкогольным поражением печени [105].1.1 Патогенез фиброза печениФиброз, возникающий при хронических заболеваниях печени, характеризуется рядомособенностей: постоянным повреждением гепатоцитов и/или холангиоцитов, образованиемвоспалительных инфильтратов, активацией различных типов продуцирующих внеклеточныйматрикс клеток и значимыми изменениями количественного и качественного состававнеклеточного матрикса [128].
13 Внеклеточный матрикс представляет собой комплекс различных структур и соединений,находящихся в непосредственном контакте с базальной мембраной клеток и образующихкаркас для этих клеток [79].К компонентам внеклеточного матрикса печени относят различные виды коллагенов,гликопротеины,гликозаминогликаны,протеогликаны,факторыроста,матриксныеметаллопротеиназы и белки, обеспечивающие взаимодействие клеток и внеклеточногоматрикса, такие как ламинин и фибронектин [14; 79]. Благодаря наличию в составевнеклеточного матрикса факторов роста и других биологически активных веществ,внеклеточный матрикс оказывает воздействие на функцию окружающих клеток. Так, известно,что декорин связывает трансформирующий фактор роста β, фибронектин и ламинин – факторнекроза опухоли α (ФНО-α), а коллаген – фактор роста тромбоцитов и фактор ростагепатоцитов.
Высвобождение перечисленных факторов из внеклеточного матрикса исвязывание их с мембраной гепатоцитов приводит в частности к угнетению апоптозагепатоцитов в условиях хронического воспаления.В физиологических условиях состав внеклеточного матрикса постоянно изменяется, чтоявляется результатом баланса между тщательно регулируемыми процессами его синтеза ираспада. На долю внеклеточного матрикса приходится менее 3% относительной площади насрезе ткани печени и приблизительно 0,5% массы органа [78].В печени здоровых лиц выделяют два типа внеклеточного матрикса.
Первый тип,«плотный» или интерстициальный, характеризуется высоким содержанием фибриллярныхколлагенов (тип I, III, V и XI) и располагается главным образом вокруг крупных сосудов ипортальных триад. Кроме того, этот тип внеклеточного матрикса обнаруживается в капсулепечени.Всоставвтороготипавнеклеточногоматрикса,локализующегосявперисинусоидальном пространстве и получившего одноименное название, наряду с небольшимколичеством фибриллярных коллагенов (в основном I, III и V типов) входят также коллаген VIтипа, сетеобразующие и трансмембранные коллагены (IX и XIII типов), протеогликан декорин,фибронектин, ламинин и гепарансульфат [79].В условиях фиброза печени суммарное содержание коллагена в составе внеклеточногоматрикса возрастает в 3-10 раз. Также, происходит постепенное замещение расположенного вперисинусоидальном пространстве внеклеточного матрикса на интерстициальный, «плотный»тип внеклеточного матрикса с высоким содержанием фибриллярных коллагенов.
Более того,при развитии фиброза печени в составе внеклеточного матрикса увеличивается количествогликопротеинов, протеогликанов и гликозаминогликанов, причем среди протеогликановпреобладают дерматансульфат и хондроитинсульфат. 14 Результаты исследований у животных моделей хронических заболеваний печени иклинических исследований свидетельствуют о ведущей роли печеночных миофибробластов впатогенезе фиброза [36]. К группе печеночных миофибробластов наряду с резидентнымимезенхимальными клетками, а именно звездчатыми клетками и портальными фибробластами, внастоящее время также относят образовавшиеся в костном мозге и мигрировавшие в печеньпредшественники фибробластов [136].К числу клеток, которые наряду с перечисленными выше способны принимать участие всинтезевнеклеточногогладкомышечныематрикса,клетки,а,следовательно,располагающиесявформированиистенкахфиброза,сосудов,относятмиофибробласты,локализующиеся вокруг центральных вен, а также гепатоциты и эпителиальные клеткижелчных протоков [115].
В условиях фиброза гепатоциты и эпителиальные клетки желчныхпротоковначинаютэкспрессироватьнасвоеймебранемаркеры,вчастностиα-гладкомышечный актин и коллаген α1, характерные для миофибробластов [42; 78; 88].Следует отметить, что основная доля популяции печеночных миофибробластовприходитсянарезидентныемезенхимальныеклетки,тогдакакпредшественникимиофибробластов составляют лишь небольшую ее часть [94]. Более того, преобладание всоставе популяции того или иного вида мезенхимальных миофибробластов зависит отэтиологии повреждения печени и наряду с локализацией повреждения (портальные тракты илипеченочные дольки), а также преобладающим механизмом фиброза лежит в основеклассификации вариантов прогрессирования фиброза печени [31; 78; 136].Так, при хронических вирусных гепатитах В (ХГВ) и С (ХГС) наблюдается мостовидныйфиброз, характеризующийся наличием перипортального гепатита и мостовидных некрозов.Отличительная особенность состоит в формировании порто-центральных фиброзных септ.Основными продуцирующими внеклеточный матрикс клетками при таком типе фиброзавыступают звездчатые клетки, а механизм развития мостовидного фиброза состоит вперсистенции хронического воспаления.Для хронических холестатических заболеваний печени, таких как первичный билиарныйцирроз (ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ), характерен билиарный типфиброза, при котором в составе популяции синтезирующих внеклеточный матрикс клетокпреобладают портальные миофибробласты.
В качестве ведущего механизма его развитиявыступаетнарушениевзаимодействияисоотношениямеждуэпителиальнымиимезенхимальными клетками, а также хроническое воспаление. При этом типе фиброзаформируются порто-портальные септы.Перисинусоидальный или перицеллюлярный тип фиброза развивается при алкогольнойболезни печени (АБП) и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Его название 15 отражает основные морфологические особенности этого типа фиброза, а именно: накоплениевнеклеточного матрикса вокруг синусоидов в пространстве Диссе и вокруг групп гепатоцитов.Также как и при хронических вирусных гепатитах, функцию эффекторных клеток при этомтипе фиброза принимают на себя звездчатые клетки.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
