Диссертация (1140273), страница 11
Текст из файла (страница 11)
42 Из исследования были исключены истории болезней пациентов с установленнымдиагнозом ПБЦ, ПСХ, АИГ, ПБЦ/АИГ и указанием на другую этиологию повреждения печени:вирусные гепатиты В и С, НАЖБП, АБП, лекарственно-индуцированное поражение печени,гемохроматоз, болезнь Вильсона, недостаточность альфа1-антитрипсина, тромбозы системыворотной вены и печеночных вен, вторичный склерозирующий холангит и т.д. Другимикритериями исключения выступали отсутствие результатов гистологического исследованиябиоптата печени и длина биоптата печени <8 мм.Согласно международным рекомендациям, гистологическое исследование биоптатапечени не является обязательным компонентом алгоритма диагностики ПБЦ и ПСХ (заисключением случаев, характеризующихся отсутствием типичных клинико-лабораторныхданных), поэтому диагноз цирроза печени (F4) при ПБЦ и ПСХ в случае отсутствиярезультатовгистологическогоисследованияустанавливалинаоснованиикомплексаклинических (признаки портальной гипертензии и печеночной недостаточности), лабораторных(клинический,биохимическийанализыкрови,коагулограмма)иинструментальных(ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия, вотдельных случаях компьютерная томография органов брюшной полости) данных [1; 5; 16; 55].Аналогично, у пациентов с АИГ с типичными лабораторными и клиническимипризнаками заболевания (количество баллов по шкале IAIGH >15) диагноз цирроза печени(F4) в случае отсутствия результатов гистологического исследования устанавливали наосновании комплекса клинических (признаки портальной гипертензии и печеночнойнедостаточности), лабораторных (клинический, биохимический анализы крови, коагулограмма)иинструментальных(ультразвуковоеисследованиеоргановбрюшнойполости,эзофагогастродуоденоскопия, в отдельных случаях компьютерная томография органовбрюшной полости) данных [1; 16; 54; 96].Таким образом, в анализ были включены истории болезни 95 пациентов с ПБЦ, 27пациентов с ПСХ (из них 8 пациентов с ПСХ в сочетании с АИГ), 70 пациентов с АИГ и 53пациента с ПБЦ/АИГ.Для решения поставленных в работе задач были сформированы следующие группыпациентов:1.Для изучения характеристик диагностической значимости индексов, объединяющихнепрямые маркеры фиброза печени, при выраженном фиброзе (F ≥2), тяжеломфиброзе (F ≥3) и циррозе печени (F4) у пациентов с холестатическимизаболеваниями печени – группа пациентов с ПБЦ (n=95), группа пациентов с ПСХ(n=27).
43 2.Для изучения характеристик диагностической значимости индексов, объединяющихнепрямые маркеры фиброза печени, при выраженном фиброзе (F ≥2), тяжеломфиброзе (F ≥3) и циррозе печени (F4) у пациентов с АИГ – группа пациентов с АИГ(n=70).3.Для изучения характеристик диагностической значимости индексов, объединяющихнепрямые маркеры фиброза печени, при выраженном фиброзе (F ≥2), тяжеломфиброзе (F ≥3) и циррозе печени (F4) у пациентов с сочетанием ПБЦ и АИГ – группапациентов с ПБЦ/АИГ (n=53).Из истории болезни каждого пациента были выбраны следующие данные:•демографические характеристики (возраст на момент проведения биопсии печени,пол);•результаты клинического анализа крови (количество тромбоцитов, лейкоцитов);•результаты биохимического анализа крови (уровни АСТ, АЛТ, Г-ГТ, ЩФ, общегохолестерина, альбумина, общего и прямого билирубина);•результаты коагулограммы (протромбиновый индекс, фибриноген);•результаты исследования уровней иммуноглобулинов и электрофореза белковсыворотки•данные ультразвукогового исследования (УЗИ) органов брюшной полости (размерыпечени, селезенки, диаметр сосудов портальной системы);•результаты гистологического исследования биоптата печени (биопсию выполняли вкабинете пункционной биопсии печени клиники пропедевтики внутренних болезней,гастроэнтерологии, гепатологии им В.Х.
Василенко Первого МГМУ имени И.М.Сеченова; заведующий кабинетом – д.м.н., профессор Павлов Ч.С.), а именно,гистологическая стадия согласно классификации Ludwig (1978) [92] (таблица 3),индексгистологическойактивности(ИГА)всоответствиискритериями,предложенными Knodell и соавт. (1981), и модифицированными Desmet и соавт.(1994) [52] (таблица 4), а также стадия фиброза в соответствии с системой METAVIR(1996) [71] (таблица 5).Таблица 4. Индекс гистологической активности (R.
Knodell и соавт., 1981, модифицированнымиDesmet и соавт. (1994) с сокращениями) [52]Гистологический признак БаллыПерипортальные и/или мостовидные некрозы0-10Внутридольковая дистрофия и очаговые некрозы гепатоцитов0-4 44 Таблица 4 (продолжение)Гистологический признакБаллыИнфильтрация портальных трактов0-4Фиброз портальных трактов0-4Оценка тяжести хронического гепатита в зависимости от индекса гистологической активностиИндекс гистологической активности в баллахАктивность гепатита1-3Минимальная4-8Низкая9-12Умеренная13-18ВысокаяТаблица 5.
Система полуколичественной оценки фиброза печени METAVIR (1996) [71]Стадия фиброзаХарактеристикаF0Фиброз отсутствуетF1Звёздчатое расширение портальных трактов безобразования септF2Расширение портальных трактов с единичнымипорто-портальными септами (>1 септы)F3Многочисленные фиброзные септы без циррозаF4ЦиррозГистологическое исследование биоптата печени было выполнено двумя морфологами(д.м.н., профессор кафедры патологической анатомии Первого МГМУ им. И.М. СеченоваЗолоторевский В.Б., к.м.н., доцент кафедры патологической анатомии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова Некрасова Т.П.). В работе учитывались только результаты лабораторных иинструментальных методов исследования, выполненных на момент проведения биопсии печениили в течение 1 недели от момента осуществления этой процедуры.
Изменений в терапиибольных в течение этого периода не было. На основании лабораторных и инструментальныхданных были рассчитаны 5 индексов, включающих непрямые сывороточные маркеры фиброзаи результаты УЗИ органов брюшной полости: индексы отношения АСТ/АЛТ (AAR) [27; 68],отношения уровня АСТ к количеству тромбоцитов (APRI) [135], Fibrosis-4 score (FIB-4) [127],Forns [62], а также индекс отношения количества тромбоцитов к размеру селезенки (PLT/SPD)[130].Формулы для расчета перечисленных индексов представлены ниже:• AAR = АСТ (ед/л)/АЛТ (ед/л)• APRI = АСТ (ед/л)*100/верхняя граница нормы АСТ (40 ед/л)*тромбоциты (109/л) 45 • FIB-4 = возраст (лет)*АСТ (ед/л)/тромбоциты (109/л)*√АЛТ• Forns=7,811−3,131*ln(тромбоциты(109/л))+0,781*ln(Г-ГТ(ед/л))+3,467*ln(возраст (лет)) − 0,014*(холестерин (мг/дл))• PLT/SPD = тромбоциты (клеток/мм3)/ размер селезенки (мм)Статистическая обработка результатовОбработка данных проводилась с помощью статистического пакета “SPSS”, Ver.
20.0.Проверка результатов наблюдений на нормальность распределения была выполнена сприменением одновыборочного критерия Колмогорова-Смирнова. В связи с ненормальнымраспределением данных для анализа результатов исследования были выбраны методынепараметрической статистики.Результаты обработки качественных данных представлены в виде таблицы частот. Вкачестве описательных статистик для количественных данных приведены медиана имежквартильный интервал (МКИ) или, если указано дополнительно – минимальные имаксимальные значения.Для сравнения переменных между двумя независимыми группами был применен Uкритерий Манна-Уитни, а для множественных сравнений – критерий Краскела-Уоллиса.Сравнение номинальных признаков было проведено с использованием критерия χ2 или точногокритерия Фишера.С целью выявления взаимосвязи между стадиями фиброза по данным биопсии печени илабораторными, инструментальными параметрами, а также значениями индексов AAR, APRI,FIB-4, Forns и PLT/SPD была выполнена логистическая регрессия и рассчитаны коэффициентыранговой корреляции Спирмена (ρ).Характеристики диагностической значимости индексов, объединяющих непрямыемаркеры фиброза, при выраженном фиброзе, определяемом как фиброз стадии F2 и выше пошкале METAVIR (F ≥2), тяжелом фиброзе, определяемом как фиброз стадии F3 и выше пошкале METAVIR (F ≥3), и циррозе печени, определяемом как фиброз стадии F4 по шкалеMETAVIR (F4) у пациентов с ПБЦ, ПСХ, АИГ и ПБЦ/АИГ оценивали и сопоставлялипосредством ROC-анализа с построением кривой ROC и расчетом площади под кривой ROC(AUROC).О качестве теста судили по экспертной шкале для значений AUROC (таблица 6) [76].
46 Таблица 6. Экспертная шкала для значений AUROC [76]Интервал AUROCКачество модели0,9-1,0Отличное0,8-0,9Очень хорошее0,7-0,8Хорошее0,6-0,7Среднее0,5-0,6НеудовлетворительноеВ качестве оптимальных порогов отсечения для каждого индекса были выбранызначенияROC-кривой,обладающиемаксимальнойсуммойчувствительности(Se)испецифичности (Sp). Данным значениям соответствовал параметр индекс Юдена (Youdenindex), J, который рассчитывается по формуле:J = максимальные (Se (К) + Sp (К) - 1)(1),где К – выбранный программой критерий; Se – чувствительность; Sp – специфичность.Для оптимального порога отсечения каждого индекса рассчитывали показателипрогностической ценности отрицательного (NPV) и положительного результатов теста (PPV),отношенияправдоподобияправдоподобиядлядляположительногоотрицательногорезультатарезультататеста(LR-).теста(LR+),Формулыотношениядлярасчетаперечисленных показателей валидности диагностических тестов приведены ниже:NPV = [Sp x (100 – Pr)] / [((100 – Se) x Pr) + (Sp x (100 – Pr))] x 100(2),где Sp – специфичность; Se – чувствительность; Pr – распространенность.PPV = [Se x Pr] / [Se x Pr] + [(100 – Sp) x (100 – Pr)] x 100(3),где Sp – специфичность; Se – чувствительность; Pr – распространенность.LR+ = Se / (1 – Sp)(4),где Se – чувствительность; Sp – специфичность.LR- = (1-Se) / Sp(5),где Se – чувствительность; Sp – специфичность.В случае определения AUROC неинвазивных индексов при выраженном фиброзе печени(F ≥2), были также рассчитаны скорректированные значения AUROC (AduAUROC),учитывающие распространеность различных стадий фиброза в исследовании [118].
С этойцелью использовали величину, получившую название DANA (difference between the meanfibrosis stage of advanced fibrosis minus the mean fibrosis stage of nonadvanced fibrosis). DANA –это разница между средним арифметическим показателей распространенности стадий фиброзаF ≥2 и средним арифметическим показателей распространенности стадий фиброза F <2.Принято считать, что значение DANA, равное 2,5, соответствует равномерному распределению 47 всех стадий фиброза в популяции. Для расчета AduAUROC необходимо определитьнаблюдаемую в исследовании DANA (obDANA) по следующей формуле:obDANA = [(распространенность F2 х 2 + распространенность F3 х 3 +распространенностьF4х4)/(распространенностьF2+распространенностьраспространенность F4)] – [распространенность F1/(распространенность F0 + F1)]F3+(6),где obDANA – наблюдаемая в исследовании DANA.После вычисления obDANA скорректированное значение AUROC можно рассчитать поформуле:AduAUROC = рассчитанное значение AUROC + (0,1056 х (2,5-obDANA)(7),где AduAUROC – скорректированное значение AUROC.Степень согласованности результатов неинвазивных тестов и гистологическогоисследования биоптата печени оценивали посредством коэффициента согласованности – каппыКохена (Cohen’s kappa; κ), который рассчитывали по следующей формуле [101]:κ = [Pr(a)-Pr(e)] / [1-Pr(e)](8),где Pr(a) – доля наблюдаемой согласованности (observed proportion of agreement);Pr(e) – доля ожидаемой согласованности за счёт случайного совпадения (proportion ofagreement expected by chance).Долю наблюдаемой согласованности и долю ожидаемой согласованности за счётслучайного совпадения рассчитывали на основании таблицы сопряженности, куда вносилирезультаты оценки стадии фиброза по данным биопсии печени и неинвазивных тестов (таблица7) [101].Таблица 7.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
