Диссертация (1140221), страница 21
Текст из файла (страница 21)
Вболее поздние сроки беременности число осложнений беременности, а именно,самопроизвольного выкидыша составило 5%, НБ - 10%. В III триместре у 6 (15%)пациенток произошла АГП, у 4 (10%) пациенток во II триместре беременностипроизошла ПОНРП, у 2 (5%) развилась преэклампсия в сроке 31 и 35 недельбеременности, у 2 (5%) пациенток была выявлена ФПН, у 1 (2,5%) из них сналичием ВЗРП (рис.16).130Рисунок 16.
Осложнения беременности, наступившей на фоне отмены КОК средипациенток Ib подгруппы (n=40)Таким образом, весьма важным было проследить структуру дефектовсистемы гемостаза в группах женщин с той или иной патологией беременностидля выявления взаимосвязи, а также наличия наиболее неблагоприятныхкомбинаций полиморфизмов. На рис. 17-19 представлены структуры мутаций иполиморфизмов генов гемостаза у женщин Ib подгруппы с патологиейбеременности I триместра. У пациенток с осложнениями II и III триместрапредставлены наиболее неблагоприятные сочетания полиморфизмов ввидунебольшой выборки.
Согласно данным нашего исследования, в структурекаждого из осложнений беременности пациенток I группы на первом местефигурируетмутациягенаPAI-1.Отчастиэтообусловленобольшойраспространенностью мутации в популяции в целом (рис.5). С другой стороны,по данным литературы, PAI-1 играет важную роль в процессе имплантацииплодного яйца: при наличии полиморфизма PAI-1 наступает дисинхронизациялокальных процессов фибринолиза и фибринообразования, что приводит кпатологии плацентации, эндотелиопатии, ранним и поздним выкидышам,развитию преэклампсии, ФПН, ВЗРП, СПП, ПОНРП, а также других131тромботических осложнений, связанных с активацией системы гемостаза вовремя беременности [1, 22, 24]. По данным нашего исследования данныйполиморфизм был выявлен у 60% пациенток с НБ до 12 недель (рис.17-18), у 67%пациенток с СПП в анамнезе (рис.20), у 22% пациенток с самопроизвольнымвыкидышем до 12 недель беременности (рис.19) и у всех пациенток, перенесшихАГП, ПЭ, ПОНРП, ФПН (рис.20-21).Рисунок 17.
Структура мутаций и полиморфизмов генов гемостаза у женщин Ibподгруппы с неразвивающейся беременностью до 7 недель (n=30)Далее по распространенности как в популяции, так и у пациенток I группыв нашем исследовании фигурируют мутации генов фолатного цикла. По данныммногочисленных исследований, мутации MTHFR в аллелях C677T и A1298Cпредрасполагают к развитию таких акушерских осложнений, как преэклампсия,ПОНРП, ВЗРП, АГП (у 22% женщин) дефекты развития нервной трубки плода(spina bifida), анэнцефалия, умственная отсталость ребенка, а также к такойпатологии, как «заячья губа», «волчья пасть». В результате исследования CandeV. A., Morgan R. P.
Et al., 2007 была доказано, что гомозиготная мутация MTACповышает риск ПОНРП в 2,28 раз, в то время как комбинация гетерозиготныхполиморфизмов MTHFR по двум аллелям (C677T и A1298C) встречается вчетверти случаев всех ПОНРП. По данным Макацария А.Д., Бицадзе В.О. (2003),132гомозиготная мутация гена MTHFR C677T и, как следствие, повышенныйуровень ГЦ в крови, было выявлено у 45% женщин с привычнымневынашиваниембеременности[22,83,96,135].Поданнымнашегоисследования, мутация MTHFR C677T была диагностирована у 30% пациентокс НБ до 7 недель (рис.17) и у 50% пациенток с НБ от 8 до 12 недель (рис.18). Вгруппе пациенток с ранним самопроизвольным выкидышем мутация MTHFRC677T была выявлена у 22% (рис.19), в группе с СПП и АГП в анамнезе – у 33%пациенток (рис.20-21). Также данная мутация была обнаружена у всех пациентокс преэклампсией, ФПН и ВЗРП (рис.21). Мутация MTHFR A1298C средиобследуемых пациенток I группы встречалась не так часто.
Она была выявлена у40% пациенток с НБ до 7 недель (рис.17), у 25% - с ПОНРП (рис.20).Рисунок 18. Структура мутаций и полиморфизмов генов гемостаза у женщин Ibподгруппы с неразвивающейся беременностью от 8 до 12 недель (n=10)Согласно литературным данным, другие мутации фолатного цикла (MTR,MTRR) также довольно распространены в популяции и являются важнымифакторами риска развития ФПН и ПОНРП. По итогам исследования Cande V. A.,Denise E.et.
al. (2007), мутация гена MTRR была выявлена у 40,8% из 200 женщинс ПОНРП в анамнезе [22,71,83,164]. Данные нашего исследования полностьюподтверждают эту теорию, так как в группах пациенток с ПОНРП, ПЭ и ФПН ванамнезеу50%былавыявленамутацияMTRR(рис.20-21).Гипергомоцистеинемия, как следствие наличия полиморфизмов генов фолатного133цикла, была выявлена у 10% пациенток с НБ до 7 недель и у 20% - с НБ от 8 до12 недель (рис.17-18). Среди женщин с самопроизвольным выкидышем до 12недель беременности ГГЦ была выявлена у 5%, а в группе женщин с АГП ванамнезе – у 67% пациенток (рис.19).Рисунок 19. Структура мутаций и полиморфизмов генов гемостаза у женщин Ibподгруппы с самопроизвольным выкидышем до 12 недель (n=18)Мутация фактора I фибриногена (FGB) в популяции встречается нечасто,всего в 5-10%, но ее наличие предрасполагает к развитию таких осложненийбеременности, как привычное невынашивание, ФПН и ВЗРП [22,24].
В нашемисследовании данная мутация была диагностирована у половины пациенток сСПП, ПЭ и ФПН в анамнезе (рис.20-21), у 83% пациенток с АГП. В группе с НБдо 7 недель мутация FGB была выявлена у 23% пациенток и у 30% пациенток вгруппе с НБ от 8 до 12 недель (рис.18)GpIa, GpIIIaPAI-1, MTRRFXIII, FGBF VIIPAI-1, GpIaДефицит PSF XIII, GpIaF XII, PAI-1PAI-1, MTACGpIa, GpIIIaАФС134Рисунок 20.
Комбинации наиболее неблагоприятных мутаций и полиморфизмов геновгемостаза у женщин Ib подгруппы c СПП (n=6) и ПОНРП (n=4) во II триместреСреди пациенток I группы с осложнениями беременности, наступившей наотмену КОК также часто встречались полиморфизмы тромбоцитарныхрецепторов GpIa и GpIIIa.
Было доказано, что наличие данных полиморфизмовможет вызывать как потери беременности на ранних сроках вследствиенарушения имплантации, привычное невынашивание, так и развитие ФПН вболее поздние сроки беременности [24,139,172]. Среди пациенток группы I с НБдо 7 недель в анамнезе полиморфизмы GpIa и GpIIIa были выявлены у 40% и33% соответственно, в группе женщин с НБ от 8 до 12 недель – у 40% и 20%,соответственно (рис.17-18). У пациенток с СПП в анамнезе наличие данныхмутаций фигурировало в 33% случаев (рис.20), а в группе с ФПН GpIa былобнаружен у всех женщин, а GpIIIa – у 50% (рис.21).Одна из самых опасных мутаций генов гемостаза в плане развития ВТЭ иосложнений беременности, мутация фактора V Leiden также была выявлена упациенток I группы с осложнениями беременности в анамнезе.
Как уже доказано,мутация фактора V Leiden может вызывать такие осложнения беременности, какСПП, ПОНРП, преэклампсию, ВЗРП. Ее наличие также способствует развитиюФПН и инфарктам плаценты [24,162,179]. Интересным является тот факт, чтопри довольно низкой распространенности в популяции, мутация фактора VLeiden была диагностирована у 10 (17%) пациенток I группы нашегоисследования, у 6 (20%) из них в анамнезе была НБ до 7 недель (рис.17). Даннаямутация также была обнаружена у 10% пациенток с НБ в 8-12 недель и у 1женщины (50%) с преэклампсией в анамнезе (рис.18,20).135F V LeidenGpIa, PAI-1MTHFRРисунок 21.
Комбинации наиболее неблагоприятных мутаций и полиморфизмовгенов гемостаза у женщин Ib подгруппы c АГП (n=6), ПЭ (n=2), ФПН (n=2) в IIIтриместреМутация протромбина Pt G20210A не была выявлена ни у одной пациенткив нашем исследовании, но была обнаружена мутация протромбина в другомлокусе - Thr165Met. Данная мутация еще мало изучена, но ее влияние на системугемостаза в сторону гиперкоагуляции и, как результат, повышение рискатромбозов и осложнений беременности у носителей данной мутации доказываютклинические исследования кафедры акушерства и гинекологии медикопрофилактического факультета факультета Сеченовского Университета подруководством член-корр.
РАН, проф. Макацария А.Д. В частности, в нашемисследовании мутация Pt Thr165Met была выявлена у 7% пациенток снеразвивающейся беременностью до 7 недель (рис.17)Результатами многочисленных исследований доказана роль АФС впатогенезе различных акушерских осложнений, таких как синдром потери плода,преэклампсия, ФПН, ВЗРП [18,22,51]. Данные наших исследований такжеподтвердили эту теорию. Циркуляция АФА была обнаружена у 3% пациенток сНБ до 7 недель, у 10% пациенток с НБ в 8-12 недель и у 17% пациенток с СПП(рис.17-20).
У половины пациенток в АГП и ФПН в анамнезе также был выявленантифосфолипидный синдром (рис.21)136Таким образом, по результатам проведенной нами сравнительнойхарактеристики наличия генетических и приобретенных форм тромбофилии упациенток подгруппы Ib с акушерскими осложнениями в анамнезе, а такжесравнения собственных результатов с данными литературы, еще раз можноподтвердить высокую значимость своевременного выявления врожденных иприобретенных дефектов системы гемостаза. Также можно сделать вывод о том,что мутации, часто встречающиеся в популяции (PAI-1, мутации геновфолатного цикла), изолировано не имеют большого влияния на системугемостаза, но при их сочетании с полиморфизмами генов высокоготромботического риска или при наличии большого количества мутаций геновсистемы гемостаза проявляют себя фенотипически в течении беременности,процессе приема КОК и других известных факторах риска тромботическихосложнений.Для реализации других задач нашего исследования во II группу быливключены 72 пациентки (n=72) репродуктивного возраста, планирующиебеременность и принимающие КОК.
Критериями включения в группу II были:отсутствие беременностей в анамнезе и отягощенного тромботическогоанамнеза, отсутствие относительных и абсолютных противопоказаний к приемуКОК, а также других видимых факторов риска тромбоза. Все пациентки этойгруппы обращались к нам на разных этапах, 34 пациентки - на этапепланирования беременности и на момент обращения принимали КОК.
38пациенток обратились на ранних сроках беременности (от 5-9 недель),наступившей на отмену КОК. В связи с этим, для детальной характеристики исравнения параметров системы гемостаза на момент обращения и их динамикиво время беременности в зависимости от наличия/отсутствия прегравидарнойподготовки после приема КОК, пациентки были разделены на подгруппы:IIa подгруппа (n=34) – пациентки, обратившиеся на этапе планированиябеременности, принимающие КОК на момент обращения137IIb подгруппа (n=38) – пациентки, обратившиеся на ранних срокахбеременности (5-9 недель), наступившей на отмену КОК.Первоначально был проведен анализ препаратов, которые принималипациентки II группы, а также длительность их приема и показания, в связи с чембыл назначен тот или иной препарат. Что касается выбора препаратагормональной контрацепции, результаты оказались схожими с таковыми в Iгруппе.Большинствопациентокпринималипрепараты,содержащиедроспиренон 0,03 мг в комбинации с ЭЭ (0,02 и 0,03 мг), так, препарату,содержащему ДРСП/ ЭЭ 20 мкг отдали предпочтение 30% пациенток из группыII (n=72), а препарат, содержащий ДРСП с более высоким содержанием ЭЭ (30мкг), принимали 20% пациенток.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
