Диссертация (1140221), страница 19
Текст из файла (страница 19)
При этом они не являются независимымфактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, а напрямую ассоциируютсяс гипергомоцистеинемией. На сегодняшний день доказано, что наличиедефектов генов фолатного цикла (MTHFR C677T, MTAC, MTRR, MTR),приводит к снижению их функциональной активности, нарушению фолатногоцикла, накоплению гомоцистеина в клетках и повышению уровня гомоцистеинав плазме крови. Наши исследования еще раз подтвердили эту теорию, так как укаждой второй женщины группы I (n=60) с полиморфизмами генов фолатногоцикла,особенноприналичиисочетанияэтихполиморфизмов,былдиагностирован повышенный уровень гомоцистеина в крови – у 17 (28%)пациенток [22,83,96,135].Мутации генов тромбоцитарного звена системы гемостаза также весьмараспространены как в популяции, так и среди обследуемой группы женщин.Частота встречаемости в общей популяции полиморфизма гликопротеина Ia(GpIa) составляет – 30-54%, гликопротеина IIIa (GpIIIa) – 16-25%.
Мы получилипочти одинаковые результаты наличия этих мутаций в Iа подгруппе пациенток.GpIa и GpIIIa были выявлены у 20% и 15% обследуемых женщин соответственно.Оба гликопротеина отвечают за агрегацию тромбоцитов к стенке поврежденногососуда и их активацию. Следовательно, при наличии дефектов этих генов этотпроцесс нарушается, агрегация тромбоцитов увеличивается, что сначалаприводит к микрососудистым нарушениям, а впоследствии, увеличивает риск116развития инфаркта миокарда, ишемического инсульта, послеоперационныхтромбозов [24,139,172].Относительно невысока по распространенности, но крайне важна по своейзначимости мутация фактора V Leiden.
По данным Bick R.L., 2002 наличиемутации фактора V Leiden увеличивает риск тромбозов у гетерозиготныхносителей в 3-8 раз по сравнению с общей популяцией, у гомозиготныхносителей - в 50-80 раз. Среди Iа подгруппы пациенток с ОТА на фоне приемаКОК мутация F V Leiden была выявлена у 4 (20%), что довольно немало, так каку пациенток с мутацией фактора V Leiden риск тромботических осложненийувеличивается 8 раз. Что касается приема КОК, при наличии гетерозиготнойформы мутации фактора V Leiden риск ВТЭ при применении КОК возрастает в35-40 раз, а при наличии гомозиготной формы мутации – в 80-100 раз, посравнению с здоровыми женщинами, не использующими КОК [22,23,48,167,168].Также, в исследуемой I группе (n=60) пациенток с ятрогеннымитромбозами и осложнениями беременности, наступившей на фоне отмены КОКбыл проведен анализ носительства наиболее неблагоприятных сочетанийгенетических и приобретенных форм тромбофилии.
В ходе этих исследованийбыло выявлено, что у 45 (75%) пациенток I группы присутствовали те или иныеформы тромбофилии. Из них у 19 (32%) пациенток была обнаруженагенетическая тромбофилия, у 12 (20%) – мультигенная форма тромбофилии, у 9(15%) пациенток был выявлен АФС. Комбинированные формы тромбофилии,включающиевсебясочетаниеприобретенной(АФС)игенетической/мультигенной форм, были обнаружены у 5 (8%) пациенток (рис.7).У остальных 15 (25%) пациенток I группы были обнаружены полиморфизмыгенов системы гемостаза низкого тромботического риска.
Интерес представляеттот факт, что у 25 (80,5%) из 31 пациентки с генетической/мультигенной формойтромбофилии, имел место отягощенный семейный тромботический анамнез, что117свидетельствует о значимости подробного сбора семейного тромботическогоанамнеза перед назначением препаратов гормональной контрацепции.Рисунок 7. Структура форм тромбофилии у обследуемых пациенток I группы(n=60) c ятрогенными тромбозами и осложнениями беременности, наступившей наотмену КОКТаким образом, можно сделать вывод о том, что большинствовышеперечисленных мутаций и полиморфизмов генов системы гемостаза могутне проявлять себя самостоятельно в течение всей жизни.
Зачастую, именносочетание нескольких видов мутаций, или дополнительные факторы рискатромботическихосложнений(приемКОК,беременность,оперативныевмешательства, травма, длительная иммобилизация, курение, инфекционные ионкологические заболевания и т.д.) могут спровоцировать манифестацию тогоили иного дефекта гена свертывающей системы крови. Примечательнымявляется еще и то, что у женщин, у которых тромботические осложненияразвиваются в течение первых месяцев приема КОК, значительно чащевыявляются наследственные нарушения гемостаза, чем у женщин, у которыхтромботические осложнения происходили при более длительном приемегормональных контрацептивов [22,23]. Так, в Iа подгруппе обследуемыхженщин, у абсолютного большинства тромбоз произошел в первые 3 месяцаприема препарата (70%), у 20% пациенток эпизод тромбоза случился в период от1183-х месяцев до полугода приема КОК, у 10% пациенток – от полугода до годаприема КОК (рис.8).Рисунок 8.
Длительность приема КОК, при которой произошел эпизод тромбозау обследуемых пациенток Iа подгруппы (n=20)Анализ локализации тромбозов у обследуемых пациенток показал, что нафоне приема КОК поражение сосудов в основном было локализовано в глубокихвенах нижних конечностей (ТГВ) – 65%, илеофеморальный тромбоз былдиагностирован у 35% пациенток, ТЭЛА – у 20% (рис. 9).Рисунок 9. Локализация тромбозов у пациенток подгруппы Iа (n=20) на фоне приемаКОКСогласно уже известным данным о влиянии КОК на коагуляционный фонв целом, весьма интересным было рассмотреть влияние этих препаратов наотдельные звенья системы гемостаза.119Так, прием КОК влияет на функцию тромбоцитов, приводя к ихгиперактивности, степень которой зависит от длительности приема препарата.
Вплазмекровиповышаютсямаркерытромбоцитарныхреакций:β-тромбоглобулин (β-TG), 4-антигепариновый фактор тромбоцитов (PF4), фактор3 тромбоцитов (PF3) и тромбоксан А2 (ТхА2) [4,23]. По мнению многих авторов,в процессе приема КОК наблюдается умеренная активация тромбоцитов, нетребующая дополнительной терапии, но увеличение срока приема данныхпрепаратов более 9 месяцев приводит к прогрессированию агрегациитромбоцитов за счет инициации свертывания крови через тромбоцитарное звено.Как известно, тромбоцитарные реакции являются первым признаком активациисистемы гемостаза, а при наличии генетической или приобретенной формтромбофилии у пациентки может исходно наблюдаться гиперагрегациятромбоцитов еще до начала приема КОК.
Так, например, по даннымисследований, проведенных на кафедре акушерства и гинекологии медикопрофилактического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова подруководством член-корр. РАН, профессора Макацария А.Д., было установлено,что при циркуляции антифосфолипидных антител (АФА) наблюдается стойкаягиперагрегация тромбоцитов. При наличии мутации генов тромбоцитарногозвена системы гемостаза агрегация тромбоцитов также может быть изначальноповышена, соответственно бесконтрольное назначение КОК может привести кразвитию тромботических осложнений.
По данным Макацария А.Д., СаидовойР.А. (2004), при назначении КОК следует исходно проверять агрегационную ифункциональную активность тромбоцитов, а также в динамике при приемепрепаратов с интервалами 2-3 месяца. Если до начала приема КОК параметрыагрегатограммы соответствуют нормативным значениям, то противопоказанийдля назначения КОК со стороны тромбоцитарного звена системы свертываниякрови нет. При развитии гиперагрегации тромбоцитов на фоне приема КОК,показано назначение антиагрегантов на весь период контрацепции собязательным[4,23,25,39].динамическимнаблюдениемпараметровагрегатограммы120О влиянии КОК на процесс фибринолиза свидетельствует стойкоеповышение уровня ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1) и,соответственно, снижение концентрации тканевого активатора плазминогена (tPA) и плазминогена.
По данным Макацария А.Д., Саидовой Р.А. (2004), приисходно нормальной концентрации PAI-1 в крови, уже к третьему месяцу приемаКОК наблюдается увеличение его уровня в 2-3 раза, а к 9-му месяцу приемапрепарата регистрируются максимальные значения PAI-1. На изменения всистеме фибринолиза на фоне приема КОК также указывают увеличениеконцентрации продуктов деградации фибрина (ПДФ) - Д-димера и комплексовплазмин-антиплазмин (РАР). Таким образом, при наличии генетическогодефекта системы фибринолиза (наличие полиморфизма PAI-1), когда имеетместо изначальное увеличение уровня PAI-1 в крови до 25%, прием КОКзначительноувеличиваетрискразвитиятромботическихосложнений[23,33,36,178].При приеме КОК также наблюдается повышение активности большинствапрокоагулянтов крови, включая фибриноген, витамин-К зависимые факторысвертывания – протромбин, VII, IX, X, XII факторы.
Степень увеличениясодержания этих факторов напрямую зависит от дозы эстрогенов в препарате, аих изолированное увеличение свидетельствует о наличии гиперкоагуляции вотсутствии признаков активации внутрисосудистого свертывания крови итромбоза [23,25,36]. Тем не менее, судить о степени повышения уровняпрокоагулянтов в крови можно только в соотношении с активностьюпротивосвертывающих механизмов системы гемостаза [178].При длительном приеме КОК наблюдается снижение концентрацииестественных антикоагулянтов крови: протеина С (PC), протеина S (PS),антитромбина III (AT III). Было установлено, что к третьему месяцу приема КОКих уровень существенно не меняется, но уже к девятому месяцу наблюдаетсязначительное снижение антикоагулянтных компонентов системы гемостаза.Крометого,уженщин,принимающихКОК,наблюдаетсяснижение121чувствительности к активированному протеину С (АРС).
Степень такойприобретенной резистентности к активированному протеину С (АРС-R) схожа стаковой при наличии гетерозиготной формы мутации F V Leiden. Но в отличиеот генетически обусловленной АРС-R, приобретенная APC-R не выявляетсяпосле отмены данной категории препаратов. Считается, что степень APC-R уженщин с гетерозиготной формой мутации F V Leiden, принимающих КОК,сходна таковой при гомозиготной мутации F V Leiden [20,23,149,159].Таким образом, можно сделать вывод о том, что в случае приема КОК иналичия врожденных дефектов системы гемостаза, а особенно, при наличиикомбинированных форм тромбофилии, происходит однонаправленное влияниена систему гемостаза.
Именно поэтому КОК во многих ситуациях являютсятриггерным фактором развитиятромботическихосложненийприужесуществующих нарушениях баланса про- и антикоагулянтных механизмов.Тем не менее, выраженность изменений в системе гемостаза, вызванныхКОК, напрямую зависит от концентрации эстрогенного и гестагенногокомпонента в препарате. Корреляция риска тромботических осложнений сконцентрацией этинилэстрадиола (ЭЭ) в препарате была обнаружена сразу послевыхода на рынок первых высокодозированных КОК.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
