Диссертация (1140221), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Интерес представляет тот факт, что при изучении наследственногоанамнеза, в частности наличия тромботических осложнений у ближайшихродственников пациенток I группы, выяснилось, что у 29 (48%) пациентокимеется отягощенный наследственный тромботический анамнез.72Однократно, при первичном обращении пациенток, мы проводилилабораторные исследования на маркеры генетической тромбофилии, а также наналичиеполиморфизмовгенов,предрасполагающихкповышенномусвертыванию крови. Молекулярный анализ генетических дефектов гемостазавыполнялся методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), также проводилисьисследования на наличие антифосфолипидного синдрома у обследуемыхпациенток. Также, в исследуемой группе был проведен анализ носительстванаиболее неблагоприятных сочетаний генетических и приобретенных формтромбофилии.
К ним отнесены случаи сочетания мутации FV Leiden с другойгенетической и/или приобретенной тромбофилией, сочетания мутации PtG20210A/Thr165Metсдругойгенетическойи/илиприобретеннойтромбофилией, сочетание АФС с генетически обусловленной тромбофилией,сочетание 3 и более гомозиготных форм мутаций или 5 и более - гетерозиготных.В ходе этих исследований было выявлено, что у 45 (75%) пациенток I группыприсутствовали те или иные формы тромбофилии. Из них у 19 (32%) пациентокбыла обнаружена генетическая тромбофилия, у 12 (20%) – мультигенная форматромбофилии, у 9 (15%) пациенток был выявлен антифосфолипидный синдром,который является приобретенной формой тромбофилии.
Комбинированныеформы тромбофилии, включающие в себя сочетание приобретенной (АФС) игенетической/мультигенной форм, были обнаружены у 5 (8%) пациенток. Уостальных 15 (25%) пациенток I группы были обнаружены полиморфизмы геновсистемы гемостаза низкого тромботического риска (табл.15).Таблица 15Структура форм тромбофилии у обследуемых пациенток I группы (n=60)Форма тромбофилииПациентки группы I(n=60)Абс (%)Генетическая тромбофилия19 (32%)73Продолжение таблицы 15Приобретеннаятромбофилия (АФС)9 (15%)Мультигеннаятромбофилия12 (20%)Комбинированнаятромбофилия5 (8%)ВСЕГО пациенток стромбофилией:45 (75%)Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что у 29(80,5%) из 36 пациенток с генетической/мультигенной формой тромбофилии,имелместоотягощенныйсемейныйтромботическийанамнез,чтосвидетельствует о значимости подробного сбора семейного тромботическогоанамнезапередназначениемпрепаратовгормональнойконтрацепции.Поскольку у 45 (75%) пациенток из группы I (n=60) были выявлены те или иныеформытромбофилии,легкообъяснитьманифестациютромботическихпроявлений при назначении препаратов КОК, а также акушерских осложнений,особенно, если беременность наступила на фоне отмены КОК.Анализируячастотувстречаемоститехилииныхмутацийиполиморфизмов генов системы гемостаза, предрасполагающих к повышенномусвертыванию крови в подгруппах Ia и Ib, было выявлено, что наиболеераспространенным является полиморфизм ингибитора активатора плазминогенатипа 1 (PAI-1), который был обнаружен у 6 (30%) и 28 (70%) пациенток подгруппIa и Ib, соответственно.
Также у большинства женщин группы I был выявленполиморфизм фактора I фибриногена (FGB «G455A»), у 5 (25%) и 15 (37,5%)пациенток подгрупп Ia и Ib. Дефекты генов тромбоцитарного звена системыгемостаза также довольно часто встречаются среди пациенток с ятрогеннымитромбозами в анамнезе и осложнениями беременности, наступившей на отменуКОК. Мутация гликопротеина Ia (GpIa) была выявлена у 4 (20%) пациенток74подгруппы Iа и 14 (35%) пациенток подгруппы Ib, мутация гликопротеина IIIa(GpIIIa) – у 15% и 32,5% пациенток подгрупп Ia и Ib, соответственно.Что касается дефектов генов прокоагулятного звена системы гемостаза,мутаций фактора V Leiden и гена фактора II протромбина (Pt Thr165Met),которые являются наиболее тромбогенными и опасными при их сочетании сдополнительными факторами риска (беременность, прием ОК/ЗГТ, операции,травмы, длительные авиаперелеты итд.), они также довольно часто встречалисьсреди пациенток подгрупп I, несмотря на их невысокую распространенность впопуляции.
Так, мутация F V Leiden была обнаружена у 4 (20%) пациенток Iаподгруппы и у 6 (15%) пациенток подгруппы Ib, при наличии которой вкомбинации с приемом КОК, риск тромбозов возрастает до 80-100 раз, то есть,практически в каждом случае. Мутация протромбина Thr165Met была выявленау одной пациентки подгруппы Ia (n=20) и у 4 (10%) пациенток подгруппы Ib(n=4). Более известная и наиболее тромбогенная мутация гена фактора IIпротромбина (Pt G20210A) не была обнаружена ни у одной обследуемойпациентки в нашем исследовании (табл 16,17.)Таблица 16Структура мутаций/полиморфизмов генов системы гемостаза в Iаподгруппе пациенток с тромбозами на фоне приема КОК (n=20)Мутации и полиморфизмы геновсистемы гемостазаPAI-1FGBГипергомоцистеинемияF V LeidenGpIaMTRGpIIIaMTHFRMTACF XIIIF VIIПациентки подгруппы Iа с тромбозами на фонеприема КОК (n=20)Абс.%65544433322302525202020151515101075Продолжение таблицы 16АФСIL-6IL-1βPt Thr165MetMTRR2221110101055Таблица 17Структура мутаций/полиморфизмов генов системы гемостаза в Ibподгруппе пациенток с осложнениями беременности, наступившей сразупосле отмены КОК (n=40)Мутации и полиморфизмы геновсистемы гемостазаPAI-1MTHFRFGBMTRRGpIaGpIIIaF XIIIГипергомоцистеинемияMTRMTACАФСF V LeidenF VIIPt Thr165MetIL-6IL-1βПациентки подгруппы Ib с осложнениямибеременности, наступившей на отмену КОК(n=40)Абс.%28161514141310987766444704037,5353532,52522,52017,517,51515101010Мутации генов фолатного цикла, а также, как следствие, повышенныйуровень гомоцистеина в крови, оказались весьма распространены в группе Iобследуемых женщин наряду с другими полиморфизмами.
Так, мутация MTHFRбыла выявлена у 16 (40%) пациенток Ib подгруппы и у 3(15%) пациентокподгруппы Ia. Мутацию MTHFR в другом локусе A1298C (MTAC) мыобнаружили у 15% и 17,5% пациенток подгрупп Ia и Ib, соответственно. Вподгруппе Ib пациенток с ОАА достаточно часто встречались мутации MTRR и76В12-зависимой метионин-синтазы (MTR), они были выявлены у 35% и 20%женщин соответственно. Важно отметить, что почти у каждой второй женщиныс полиморфизмами генов фолатного цикла, особенно при наличии сочетанияэтих полиморфизмов в обеих подгруппах, был диагностирован повышенныйуровень гомоцистеина в крови в той или иной степени – у 25% пациенток вподгруппе Ia и у 22,5% пациенток в подгруппе Ib (табл.
16,17.)Как известно из данных литературы, прием препаратов КОК, особеннодлительный,приводиткснижениюконцентрацииестественныхантикоагулянтов крови: протеина С (PC), протеина S (PS), антитромбина III (ATIII). В связи с этим, было интересным проанализировать уровни естественныхантикоагулянтовупациентокгруппыI.Данныеоказалисьвесьманеутешительными, дефицит протеина S был диагностирован у 3 (15%) пациентокc ОТА на фоне приема КОК и у 5 (12,5%) пациенток с осложнениямибеременности, наступившей на отмену КОК.
Дефицит АТ III был обнаружен у 1(5%) и 3 (7,5%) пациенток в подгруппах Ia и Ib соответственно, дефицитпротеина С – у 1 пациентки в подгруппе Ia и I b (табл.18)Таблица 18Частота случаев дефицита естественных антикоагулянтов на фоне приемаКОК в подгруппах Ia и IbЕстественныеантикоагулянтыПациентки подгруппы Iа(n=20)Абс (%)Пациентки подгруппыIb (n=40)Абс (%)Протеин S3 (15)5 (12,5)Антитромбин III1 (5)3 (7,5)Протеин С1 (5)1 (2,5)ПриобследованиипациентокIгруппы(n=60)наналичиеантифосфолипидного синдрома, данная приобретенная форма тромбофилиибыла обнаружена у 9 (20%) человек. У 2 (10%) пациенток в подгруппе с ОТА на77фоне приема КОК (n=20) и у 7 (17,5%) пациенток с осложнениями беременности,наступившей на фоне отмены КОК (n=40). Из них у 3 (33%) были выявленыантитела к бета-2 гликопротеину I (β2GpI), у 3 (33%) были обнаружены антителаккардиолипинам–кофакторыантифосфолипидныхантител.Антифосфолипидные антитела (АФА) были диагностированы у 2 (22%)пациенток, и у одной женщины (11%) было выявлено сочетание АТ к β2GpI иАТ к фосфатидилсерину.Так как среди обследуемых женщин I группы (n=60) в ходе подробногосбора анамнеза, у 40 (67%) пациенток мы выявили наличие отягощенногоакушерского анамнеза и осложнений беременности, наступившей на фонеотмены КОК (подгруппа Ib, n=40), весьма важно было проанализировать, какиеименно осложнения беременности преобладали среди обследуемой группыженщин.
Из рис. 2 видно, что в основном осложнения беременности,наступившей после отмены КОК пришлись на I триместр: у 30 пациенток (75%)по данным анамнеза были выявлены осложнения беременности в I триместре.Большую часть патологий составили: неразвивающаяся беременность в сроке до7 недель – 30 (75%), из них диагноз «анэмбриония» был поставлен в 12 (40%)случаях. Число неразвивающихся беременностей в сроке от 8 до 12 недельсоставило – 10 (25%).
Самопроизвольные выкидыши в сроке до 12 недельбеременности – у 18 (45%). В более поздние сроки беременности числоосложнений беременности, а именно, самопроизвольного выкидыша составило2 (5%), неразвивающейся беременности - 4 (10%). В третьем триместре АГПпроизошла у 6 (15%) пациенток, у 4 (10%) пациенток во II триместребеременности произошла ПОНРП, у 2 (5%) развилась преэклампсия в сроках 31и 35 недель беременности, было также зафиксировано 2 (5%) случая ФПН и, какследствие, 1 (2,5%) случай внутриутробной задержки роста плода (ВЗРП) вовремя беременности (рис.7).78С целью анализа возможного влияния приема КОК на течение и исходыбеременности мы проанализировали сроки, в которые был отменен препарат донаступления беременности.
Интересным является тот факт, что почти в половинеслучаев, беременность наступила сразу после отмены препарата: у 19 (47%)пациенток. У 10 (25%) беременность наступила через 1 месяц, у 8 (20%)пациенток - через 2 месяца, и у 3 (7%) женщин – через три месяца после отменыКОК (табл.19).Таблица 19Сроки отмены препарата до наступления беременности у Ib подгруппыобследуемых женщин с осложнениями беременности в анамнезеСрок, за который был отменен КОК донаступления беременностиПациентки I группы с осложнениямибеременности, принимавшие КОК(n =40)Беременность наступила в первый месяцпосле отмены препарата19 (47%)1 месяц10 (25%)2 месяца8 (20%)3 месяца3 (7%)Для более детального изучения возможных причин возникновения тех илииных осложнений беременности у данной группы женщин, мы провелиподробный анализ наличия приобретенной и наследственной патологии системыгемостаза в структуре каждого конкретного осложнения беременности. В группеженщин с неразвивающейся беременностью в сроке до 7 недель (n=30) ванамнезе самой распространенной оказалась мутация PAI-1, которая былавыявлена у 18 пациенток (60%).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
